神经酰胺在心血管疾病预测价值中的研究进展

张鹏 陈夏欢 王昊 刘梅林

100034 北京大学第一医院老年内科

目前我国心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)处于高患病率、高致残率、高死亡率的阶段，已是重大公共卫生问题[1-2]。构建系统有效的心血管事件预测体系，寻找心血管事件的核心生物学标记物意义重大。而神经酰胺与传统心血管危险因素关系密切，参与动脉粥样硬化进程，在心血管事件风险预测中有重要的临床指导价值，具备成为心血管相关生物学标记物的潜能。本文就神经酰胺在CVD预测价值的研究进展进行综述。

1 神经酰胺概述

神经酰胺是一类复杂的鞘脂，位于鞘脂合成和降解代谢的中心(图1)。神经酰胺由两个烃链组成：鞘氨醇长链碱基和通过N-酰化与鞘氨醇长链碱基C-2位相连的C16-C26链长的饱和或不饱和脂肪酸[3]。不同种类的神经酰胺常用碳链的长度和双键的数目表示(本文表示为碳链长度∶双键数目，双键数目为0者省略)。神经酰胺有以下三个主要合成途径：(1)通过棕榈酰基辅酶A和丝氨酸的从头途径，发生在内质网中；(2)将鞘磷脂转化为神经酰胺的鞘磷脂水解途径，发生在质膜、溶酶体、高尔基体和线粒体中；(3)将复杂的鞘脂类转化为鞘氨醇，通过再酰化反应生成神经酰胺的挽救途径，发生在溶酶体和胞内体中[3]。神经酰胺不仅参与鞘脂和真核细胞膜的组成，且可作为细胞内脂质第二信使参与多种生物学过程，如细胞应激反应、炎症信号传导和细胞凋亡等[4]。

2 神经酰胺预测心血管风险的价值

2.1 神经酰胺与冠心病

芬兰ATHEROREMO-IVUS研究纳入581例接受冠状动脉造影的患者，探究了血浆神经酰胺水平与冠状动脉斑块特征的关系。研究发现，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)患者血浆C16、C24神经酰胺和乳糖C18神经酰胺(lactosyl-C18-ceramide，LacC18)水平及C16/C24神经酰胺比值较稳定型冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者高。其中，C16、C24神经酰胺水平与坏死核心严重程度正相关；C16、C24神经酰胺和LacC18水平与脂质核心负荷指数正相关；C20/C24神经酰胺比值与斑块负荷和钙化正相关[6]。

意大利一项前瞻性队列研究纳入了167例疑似或确诊CAD患者，发现C20、C22和C24神经酰胺水平与左前降支狭窄50%及以上正相关[7]。此外，应激性心肌缺血患者基线和应激后C16、C18、C20、C22和C24∶1神经酰胺水平较非缺血者高[8]，且较高的基线C18、C22、C24∶1神经酰胺水平与应激后前室间隔心尖部低灌注相关[9]。

C1PP：神经酰胺1-磷酸磷酸酶；CDase：神经酰胺酶；CerS：神经酰胺合成酶；Fatty acyl CoA：脂酰辅酶A；CK：神经酰胺激酶；DES：二氢神经酰胺脱氢酶；GCase：葡糖神经酰胺酶；GCS：葡糖神经酰胺合成酶；KDS：3-酮基二氢鞘氨醇还原酶；S1P lyase：鞘氨醇-1-磷酸裂解酶；SK：鞘氨醇激酶；SMase：鞘磷脂酶；SMS：鞘磷脂合成酶；PC：卵磷脂；DAG：甘油二酯；SPPase：磷酸鞘氨醇磷酸酶；SPT：丝氨酸棕榈酰转移酶图1 神经酰胺的结构和以神经酰胺为中心的鞘脂代谢示意图[5]

2.2 神经酰胺对冠心病患者心血管事件风险的预测价值

Laaksonen等[10]研究了血浆神经酰胺水平对SCAD和ACS患者心血管死亡的预测价值。研究发现，与SCAD低危者(2.5年随访期内病情稳定)相比，高危者(2.5年随访期内发生致命性心肌梗死)血浆C16、C18和C24∶1神经酰胺水平均显著增高，C24神经酰胺水平降低。C16/C24神经酰胺比值是心血管死亡的独立危险因素。

Meeusen等[11]对美国梅奥诊所495例冠脉造影患者进行了长期随访，发现C16、C18和C24∶1神经酰胺水平及C16/C24、C18/C24和C24∶1/C24神经酰胺比值可预测患者4年随访期内主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生，而C16和C24∶1神经酰胺水平及C16/C24、C18/C24和C24∶1/C24神经酰胺比值可预测患者18年随访期内全因死亡的发生风险。

芬兰ATHEROREMO-IVUS研究发现C16神经酰胺水平与患者1年和4.7年随访期内MACE的发生正相关[6，12]，C16、C20和C24∶1神经酰胺及C16/C24、C20/C24和C24∶1/C24神经酰胺比值与4.7年随访期内全因死亡或非致命性ACS发生正相关[12]。

de Carvalho等[13]鉴定出与急性心肌梗死患者24个月随访期内MACE发生相关的12种血浆神经酰胺，其中C22和C24∶1神经酰胺、C16二氢神经酰胺为最强预测因子。

另有纳入德国LURIC队列445例CAD患者的研究发现C16/C24和C22/C24神经酰胺比值与3年随访期内CAD患者的心血管死亡显著正相关[14]。

2.3 神经酰胺对健康人群心血管风险的预测价值

Peterson等[15]纳入美国FHS队列2 642例受试者(中位随访时间6年)和SHIP队列3 134例受试者(中位随访期5.75年)，分析了血浆神经酰胺水平与CVD发病率和死亡的关系。研究发现血浆C24/C16神经酰胺比值与CAD和心衰的发病率负相关，血浆C24/C16和C22/C16神经酰胺比值与全因死亡负相关。

一项基于芬兰FINRISK队列8 101例健康人群的分析显示，血浆C16、C18、C24∶1神经酰胺水平及C18/C24、C24∶1/C24神经酰胺比值与13年随访期内MACE的发生正相关，其中血浆C16和C24∶1神经酰胺水平与MACE再发正相关，且C18神经酰胺可提高弗雷明汉风险评分的诊断价值[16]。

Wang等[17]纳入了西班牙PREDIMED队列980例CVD一级预防的人群，中位随访期为4.5年。研究发现，C16、C22、C24和C24∶1神经酰胺水平为主要终点事件(非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡)发生的独立危险因素。而地中海饮食可改善神经酰胺评分较高者主要终点事件的发生。

另有研究纳入了美国CHS队列4 249例老年受试者(中位随访时间9.4年)，发现C16神经酰胺水平与心衰的发病率正相关，C22神经酰胺水平与心衰的发病率负相关[18]。

2.4 神经酰胺风险评分系统的形成和发展

2016年，一项基于欧洲三个队列的研究首次鉴定出与CVD高度相关的神经酰胺，并形成了神经酰胺风险评分系统1(CERT1)，用以预测心血管死亡风险[10]。该研究纳入了芬兰Corogene队列SCAD患者160例、瑞士SPUM-ACS队列ACS患者1 637例和挪威BECAC队列SCAD患者1 580例，中位随访期分别为2.5年、1年和4.6年。该研究根据Corogene队列构建出CERT1，将心血管死亡风险分为低危、中危，偏高危和高危。并以SPUM-ACS队列和BECAC队列进行验证，发现高危者心血管死亡风险是低危者的4.2倍和6倍。

2019年，该团队对神经酰胺评分系统进行了完善，形成了神经酰胺-磷脂酰胆碱风险评分系统，即神经酰胺风险评分系统2(CERT2)[19]。该研究纳入了挪威WECAC队列可疑SCAD患者3 789例，新西兰LIPID队列CAD患者5 991例和德国KAROLA队列CAD患者1 023例，中位随访期分别为10.3年、6年和13年。该研究根据WECAC队列构建出CERT2，同样将心血管死亡风险分为低危、中危，偏高危和高危，并以LIPID队列和KAROLA队列进行验证。在三个队列中，高危者心血管死亡风险是低危者的3.5～4倍。研究发现，CERT2与肌钙蛋白T(troponin T，TnT)或B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)组合形成的CERT2-TnT/CERT2-BNP评分系统可增加CERT2的预测价值。对于CERT2-TnT评分系统，高危者心血管死亡风险是低危者的10倍以上。三个神经酰胺风险评分系统纳入的指标和计算方式见表1。

3 小结与展望

神经酰胺是一类具有生物学活性的鞘脂，广泛参与多个病理生理过程。近年研究提示，神经酰胺与多种心血管危险因素关系密切且互相影响，参与CVD发生和发展，尤其对心血管事件具有预测价值。随着质谱技术的发展和临床应用，神经酰胺水平检测有望在临床中普及。神经酰胺或可成为CVD的生物学标记物，干预神经酰胺或可降低CVD和心血管事件的发生。

利益冲突：无

表1 神经酰胺风险评分的计算[10，19]

注：CERT1：神经酰胺风险评分系统1；CERT2：神经酰胺风险评分系统2；TnT：肌钙蛋白T；hsTnT：高敏肌钙蛋白T；BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；Q1：第1四分位数；Q2：第2四分位数；Q3：第3四分位数；Q4：第4四分位数；CERT1：低危，0～2分；中危，3～6分；偏高危，7～9分；高危，10～12分；CERT2：低危，0～3分；中危，4～6分；偏高危，7～8分；高危，9～12分；CERT2-TnT：低危，0～4分；中危，5～7分；偏高危，8～10分；高危，11～15分