先天性膈疝若干问题的国内外研究进展

何秋明

广州市妇女儿童医疗中心新生儿外科(广东广州 510623)

先天性膈疝(congenitial diaphragmatic hernia, CDH)指的是膈肌存在先天缺损，腹腔脏器疝入胸腔的结构性畸形。CDH的发生率为1∶2 000～1∶5 000[1]，可导致肺发育不良、出生后肺动脉高压等，引起呼吸、循环、消化系统等一系列的病理生理变化，是新生儿急危重症之一。随着近年来产前诊断方法、胎儿外科技术、辅助治疗手段、微创外科技术的巨大进步，CDH的存活率明显升高[2]。但是，CDH病情轻重程度差异较大，各国、各家医疗机构的治疗方案不尽相同，关于CDH的诊治仍存在若干问题，现阐述如下。

1 产前诊断与评估

目前超声检查依然是CDH首选的诊断与评估工具。B超测量的健侧肺面积-头围比值(lung area to head circumference ratio，LHR)是最早作为CDH肺发育不良的评估指标，但由于LHR本身存在孕周的差异，研究发现实测/预测LHR(observed/expected LHR，o/eLHR)比LHR更能准确评估肺发育程度[3]，因此，目前国内外均以o/eLHR作为CDH肺发育的主要评估指标[4-5]。但是，产前超声会受到羊水量、胎儿体位以及疝入脏器的干扰而影响测量结果的准确性。

磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)近年来逐渐成为CDH产前诊断与评估的重要工具，可以克服上述超声的一些缺点，准确地测量胎儿总肺容积(total fetal lung volume, TFLV)、肝体积，并利用它们衍生的指标来评估CDH肺发育：(1)o/eTFLV及肝疝入体积比例(percent liver herniation，%LH)，o/eTFLV<32%、%LH>21%为重度，o/eTFLV≥32%、%LH>21%或o/eTFLV<32%、%LH≤21%为中度，o/eTFLV≥32%、%LH≤21%为轻度[6]；(2)预测肺容积比(percentage of predicted lung volume，PPLV)，当PPLV<15%，CDH存活率极低[7]。国内学者也开展MRI在CDH诊断评估的应用研究，发现MRI可明确疝内容物、测量胎肺及肝疝入体积，可用于预后评估，与国外的研究[8-9]一致。PPLV值可作为左侧CDH患儿死亡及发生肺动脉高压的预警指标，为产前评估提供依据，并指导合理的临床决策[10]。

右侧膈疝较左侧膈疝发生率低。当肝脏疝入时，由于在超声影像中肝脏回声和肺实质回声相近，临床上超声容易漏诊，或者误诊为胸腔占位，而MRI可清晰显示疝入胎儿胸腔的内容物[11]。但是，上述对于左侧CDH的评估指标是否适用于右侧CDH？Iqbal等[12]研究发现，LHR<1.0的右侧CDH胎儿生存率低，且需要体外膜肺支持的可能性大。而o/eLHR、o/eTFLV等指标未能较好地评估右侧CDH胎儿的预后[13]。因此，未来仍需要寻找更好的评估右侧CDH预后的指标。

2 胎儿镜下气管堵塞术的应用

早期研究发现产前气道结扎可致肺过度发育[14]，研究人员应用CDH模型动物进行胚胎气管结扎的实验研究，结果发现气管结扎有利于改善CDH肺发育不良[15]。后续这一技术被应用于人类胎儿CDH，操作方式经历了从早期的开放手术下胎儿气管栓塞[16]，到目前胎儿镜下气管球囊栓塞(fetoscopic tracheal occlusion，FETO)[17]。Harrison团队[18]首次实施FETO治疗胎儿CDH的随机对照研究，但该实验结果表明，FETO并未能明显提高CDH胎儿存活率；由于该研究使用FETO方式创伤较大(孕母需开腹暴露子宫)、应用FETO孕周较早(妊娠22～27周)、纳入研究的病例数较少(仅11例)，因此该研究结论也受到质疑。随后，Ruano等[19]进行的随机对照研究中，在孕26～30周、采取更微创的方式(母体无需开腹)应用FETO，其结果表明，FETO可明显改善重度单纯性CDH胎儿的存活率，也降低重度肺动脉高压的发生率(表1)。最近的一项Meta分析也表明，FETO可明显提高新生儿期及6个月的存活率[20]。国内，笔者所在单位也对1例重度胎儿CDH积极开展了FETO治疗，在新生儿期获得存活[21]。为了获得更科学的结果，目前国际上正在进行一项有关FETO治疗效果的多中心随机对照研究，9个国家共11家医疗机构参与其中[22]。

表1 FETO治疗CDH的RCT研究

3 体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的应用

ECMO早已在国外发达国家的CDH合并心肺功能衰竭患儿救治中应用，可明显提高CDH的存活率[23-24]。早期的ECMO应用指征有：(1)最高呼吸机参数、最大肌松药和肺血管舒张药下，仍存在低血氧饱和度；(2)氧合指数>40；(3)乳酸持续上升；(4)严重的低氧血症[25]。但是，上述指征均缺乏具体的指标，因此，欧洲CDH协作组推出具体的指征：(1)血氧饱和度(SpO2)：无法维持导管前SpO2>85%或导管后SpO2>70%；(2)有效通气下仍pH<7.15，动脉CO2检测仍上升；(3)吸气峰压>28 cmH2O、平均气道压>17 cmH2O才能维持SpO2>85%；(4)缺氧及代谢性酸中毒：pH<7.15、乳酸≥5 mmol/L；(5)液体疗法及血管活性药物治疗无法纠正低血压，12～24 h内尿量<0.5 mL/(kg·h)；(6)超过3 h氧合指数≥40[26]。

ECMO在我国大陆开展时间相对较晚[27]，也鲜有在CDH中辅助治疗的应用报道[28]。根据国际体外生命支持组织统计：2009年至2015年ECMO辅助治疗的CDH病例共有1 851例，出院时存活率为50%[24]。笔者所在单位于2016年12月建立了CDH的ECMO支持项目[29]，至2019年末已开展了10例，30 d存活率为70%，6个月存活率为50%，与国外数据库存活率一致。

4 肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)的治疗

PH是导致CDH患儿死亡的主要原因之一[30]，主要的治疗方法有吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、肺血管舒张药和ECMO支持。NO可在保持动脉血压的情况下选择性扩张肺血管，降低肺血管阻力和右心室后负荷。尽管在早期的一项随机对照研究中发现，iNO不能减少ECMO的使用，也未能改善CDH患儿的生存率[31]，但在部分研究中发现iNO有积极的治疗作用[32-33]。因此，国内外仍将iNO作为PH治疗的一线手段。

有学者使用前列环素E1、曲前列环素、5-磷酸二酯酶抑制剂(西地那非)或内皮素受体拮抗剂(波生坦)等药物降低肺动脉压力，治疗PH，但此类药物可能引起低血压[34-35]。前列腺素E1是肺血管的舒张剂，其作用机制是通过重新开放动脉导管、保护右心室免受增加后负荷带来的损伤，并增加氧合作用[36]。西地那非是一种5-磷酸二酯酶的选择性抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷的降解、舒张肺动脉，肺血管阻力降低，从而改善CDH患儿氧合，是治疗PH导致内皮细胞功能障碍和肺血管收缩的合理方案，目前甚至有将西地那非在产前CDH胎儿中应用的前瞻性研究[37]。至于治疗PH首选iNO或西地那非，目前国外正在开展前瞻性的对照研究[38]。

5 微创治疗

Schaarschmidt等[39]在2005年报道发现在新生儿CDH中应用胸腔镜比腹腔镜更容易回纳疝内容物后，临床上逐渐开展应用胸腔镜治疗新生儿CDH。与腹腔镜相比，胸腔镜治疗CDH有以下优点：疝内容物回纳入腹后，操作空间明显增加；胸腔是自然空腔，患侧肺往往发育不良，脏器复位后无需加大气压维持；CDH多为后外侧缺损，胸腔镜下更容易暴露视野、进行修补[40]。由于胸腔镜中的气胸更易导致高碳酸血症、酸中毒等，近年来主要围绕胸腔镜的应用指征展开探讨。国外学者在2015年提出胸腔镜的应用时机是：(1)动脉导管水平左向右分流或无分流；(2)呼吸机常频通气下，吸氧浓度<50%、峰压<25 cmH2O，血气检查示pH>7.25和动脉二氧化碳分压<50 mmHg；(3)侧卧位及吸痰等操作时，血流动力学稳定；(4)iNO应用有效；(5)无严重先天性心脏病或染色体异常。同年笔者团队也提出，在刚开始应用胸腔镜技术的人员应执行更严格的适应证：(1)体重>2.0 kg；(2)无肝脏疝入；(3)无肠梗阻；(4)无PH或严重心脏畸形；(5)无须高频振荡通气(HFOV)或ECMO治疗[41]。随着技术的进步，胸腔镜的应用指征可简化为两点：(1)无PH；(2)无需ECMO[42]。文献荟萃分析发现[43]，与开放手术相比，经胸腔镜治疗的患儿操作时间更长、术后复发率较高；主要原因可能与手术技巧有关[44]，因此胸腔镜的操作技巧目前也成为研究热点。最近笔者及国内学者都提供了一些缝合技巧，以利于简化操作[45-46]。Elbarbary等[47]提出新的减张缝合方法，以减少补片的使用。

6 术后随访

CDH患儿尤其是重症者术后可能长期存在呼吸系统、消化系统、神经系统、生长发育等多方面的并发症(表2)[48-49]，因此，应进行规范的术后随访，早期识别、防治相关并发症，以进一步提高CDH患儿生活质量(表3)。

表2 CDH术后并发症[49]

表3 CDH术后随访表[49]

CDH常合并有肺发育不良，外科手术仅是修补膈肌缺损、为肺复张提供空间，但并不能从根本解决肺发育不良，因此呼吸系统相关并发症是CDH随访的重点。有25%～50%在婴幼儿期(尤其是1岁前)反复发生呼吸道感染、肺炎，影响患儿的生活质量[50]。笔者曾对接受胸腔镜治疗的新生儿CDH病例随访发现，约7%术后1年内出现反复肺炎[51]。

约1/3的CDH患儿术后患有肺部阻塞性或限制性疾病，存在阻塞性通气功能障碍，甚至持续至成年期。肺功能检查可对CDH术后肺部并发症进行早期识别，评估肺发育程度，有利于及时进行干预。国外一项在重症CDH患儿中肺功能检查发现，70%病例有气道阻塞的表现，7%病例有限制性通气功能障碍[52]。国内学者对一批CDH术后患儿进行肺功能检查也得出类似的结果，84%病例发现呼吸功能异常，表现为阻塞性通气功能障碍、混合性通气功能障碍、限制性通气功能障碍[53]。研究发现，使用补片和PH是出现肺功能异常的高危因素[52]，需要ECMO支持、长时间需要呼吸机辅助通气、长时间需要氧气支持的CDH患儿术后更容易出现限制性通气功能障碍的表现[54]，但目前仍无有效的防治方法。

营养不良也是CDH术后早期随访需要重点关注的问题，其发生率可从住院期间的26%、到1岁时下降至9%，其发生的原因可能与喂养困难、胃食管反流、肺功能异常等多种因素有关[55]。笔者所在的研究团队对CDH病例术后进行了24 h食管pH及压力测定，发现54%病例有胃食管反流[56]。国外一项Meta分析发现CDH术后胃食管反流的发生率约为53%[57]，干预的方法包括抑酸药、经鼻空肠管喂养、胃造口管喂养、严重者需行抗反流手术。

在中远期的随访中，需关注CDH患儿的神经生理发育情况。国外的随访研究发现，CDH术后2年的神经认知、语言和运动功能表现仍较差，在5岁时大部分患儿神经生理测评达到正常范围[58]，部分患儿在学龄期间仍存在记忆力及注意力障碍[49]。

7 结语

FETO、ECMO技术虽然在国外已获得较广泛应用，但受国情所限，近年国内才逐步开展。产前评估方法、微创技术主要依靠相关仪器设备，正得益于国家经济水平的进步，国内相关领域的研究水平已迅速提升。术后随访依然是国内研究的短板，期待未来依托信息技术，推动术后系统化的随访管理，提高CDH患儿的生活质量。