艾普拉唑与雷贝拉唑治疗内镜黏膜下剥离术后人工溃疡愈合的效果对比*

崔海沫, 姜葵△, 王磊, 徐昕

1天津医科大学总医院消化内科(天津 300042)； 2承德医学院附属医院消化内科(河北承德 067000)； 3天津市公安医院中医科(天津 300042)

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)已经为早期胃癌患者提供了更多的治疗选择，针对早期消化道肿瘤可以达到一次性完全切除。随着技术的进步，符合内镜切除标准的胃肿瘤患者的治疗效果已达到与手术切除相当的水平[1]。ESD具有整块切除肿瘤组织的优点，并且比传统手术更加微创，对早期肿瘤可以实现治愈性切除并保留胃体[2]。由于ESD为了获得清晰的切除边缘，这种手术不可避免地留下大而深的溃疡，这可能导致严重的并发症。在手术过程中ESD即可引起溃疡性出血，且术后也易发生延迟性溃疡出血[3]。质子泵抑制剂(proton-pump inhibitors，PPIs)是目前抗消化道溃疡最广泛使用的药物，其不仅适用于消化性溃疡患者，也应用于ESD术后人工胃溃疡患者[4]。虽然多种PPI在治疗ESD引起的胃溃疡具有不同效果，但目前尚未确定ESD术后人工胃溃疡的最佳治疗方案，包括其用药途径、用药间隔以及治疗的持续时间均具有争议[5]。研究表明，艾普拉唑较其他可用的PPI具有延长的血浆半衰期。同时CYP2C19基因多态性可影响PPI的治疗效果，而艾普拉唑可以避免CYP2C19基因多态性对药物效果的影响[6]。研究显示，与埃索美拉唑相比，艾普拉唑可以在24 h内更好地控制胃部的pH值，且不影响血浆的胃泌素浓度[7]。 而雷贝拉唑是第2代PPI，具有比第1代PPI更强的抑酸效果[8]。雷贝拉唑受CYP2C19多态性的影响也较小，因此，雷贝拉唑也是控制ESD术后人工胃溃疡的治疗方案之一[9]。但对于艾普拉唑和雷贝拉唑在ESD术后人工胃溃疡具体的应用效果比较仍缺乏评价。因此，本研究旨在对比艾普拉唑与雷贝拉唑治疗ESD术后人工溃疡的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月至2019年2月于我院行ESD的患者共140例，纳入标准：(1)符合ESD的手术指征[10]: 非浸润性肿瘤，不论病灶大小;或病灶直径≤2 cm、无合并存在溃疡的分化型黏膜内癌；(2)18岁或以上; (3)病理诊断确诊为胃腺瘤或符合ESD条件的癌症; (4)同意参与签署知情同意书。排除标准：(1)已知对艾普拉唑任何成分的超敏反应；(2)实验室检查指标异常，包括血清总胆红素或肌酐超过正常上限值1.5倍；丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和尿素氮(BUN)超过正常上限值2倍;(4)除胃癌外5年内合并其他恶性肿瘤病史;(5)Zollinger-Ellison综合征史、Barrett食管、原发性食管动力异常、食管狭窄、胰腺炎、严重的心血管或肺部疾病的患者;(6)合并影响胃酸分泌手术史的患者;(7)研究期间不能停用以下药物的患者：抗胆碱能药，运动促进剂，前列腺素类似物，硫糖铝，阿司匹林，类固醇和非甾体类抗炎药;(8)不受控制的器官衰竭(肝功能不全或肾功能不全);(9)孕妇和(或)哺乳期妇女。140例患者根据治疗时间的顺序编号，采用随机数字表法分艾普拉唑组和雷贝拉唑组，每组70例，各组用药方案采用标记编号的不透光信封进行处理，由本院临床药物中心根据编号分配药物。

1.2 方法

1.2.1 ESD操作方法 所有患者使用连续输注异丙酚镇静剂进行麻醉，按照标准的ESD技术进行操作，具体包括对距病灶边缘约3～5 mm处进行电凝标记标记，多点黏膜下注射抬高病灶并使其与肌层分离。沿标记点外侧缘切开部分黏膜后，再深入切开黏膜下层进行切开全部黏膜后。切开后将黏膜与固有肌层完全剥离，并完整切除病灶。黏膜剥离后进行预防止血处理。将切除的标本立即固定在含有10%甲醛溶液的聚苯乙烯板上，送去病理诊断。

1.2.2 术后处理 所有患者术后常规补液，在ESD术后的2 d内静脉注射泮托拉唑(国药准字H20073977)40 mg/d。若患者无出血等并发症，逐渐从低温流质、半流质恢复饮食。术后第3天，两组患者开始口服艾普拉唑或雷贝拉唑，其中艾普拉唑组患者给予艾普拉唑肠溶片(丽珠医药，国药准字H20070256)20 mg/d口服片剂，共服用8周；雷贝拉唑组患者1次/d给予雷贝拉唑肠溶胶囊(雨田青，珠海润都，国药准字H20050228)20 mg/d，共服用8周。

1.3 评价指标

1.3.1 患者的一般资料 包括年龄、性别、体质指数、吸烟和嗜酒史，记录术后病理结果，包括手术标本面积和病理诊断，所有患者入组前均进行13C-尿素呼气试验检测幽门螺杆菌(Hp)感染情况。

1.3.2 效果评价 入组患者在ESD术后4周和8周均进行随访内镜检查，主要评价指标：ESD术后4周和8周的溃疡面积。 使用内窥镜测量装置直接测量垂直于溃疡的最大直径和最大横径，通过将这两个值相乘来计算溃疡面积。次要评价指标包括：(1)溃疡阶段的变化：根据术后4周和8周内镜检查评估溃疡的阶段，包括活动期、愈合期和瘢痕形成期。(2)溃疡愈合的质量：在8周时通过NBI染色内窥镜照片来评估溃疡愈合的质量，包括扁平(高质量的溃疡愈合)或结节(低质量的溃疡愈合)愈合的比例。(3)消化道症状评估：采用胃肠道症状评定量表(gastrointestinal symptom rating scale，GSRS)在术前、术后4周和8周分别评价两组患者的消化道症状，GSRS量表由16个参数组成，每个参数的得分总和在1～7分之间，总分为0～112分，得分越高表明症状越严重。(4)记录所有患者ESD术后延迟出血的比例，延迟出血的定义为从ESD术后第2～56天出现急性出血的活动性溃疡，其满足以下标准之一：需要内窥镜止血的呕血，黑便或便血;收缩压≤90 mmHg或脉率≥110次/min;血清血红蛋白水平下降>2 g/dL或血细胞比容下降>6%，或血红蛋白水平<10 g/dL;在进行ESD后，在内镜检查中明确观察到活动性出血，血栓或暴露血管。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，比较采用2检验或Fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较 纳入研究的两组患者年龄、性别比例、体质指数、嗜酒和吸烟的比例对比差异均无统计学意义(P>0.05)，两组既往合并消化性溃疡和幽门螺杆菌感染患者的比例对比差异无统计学意义(P>0.05)，术后病理比例和病灶部位分布比例对比差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料对比

2.2 两组患者手术相关指标对比 两组患者的平均肿瘤最大径、手术时间和切除标本面积对比差异无统计学意义(P>0.05)，且两组肿瘤累及黏膜下层的比例对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者ESD手术的相关指标对比

2.3 两组患者溃疡愈合情况对比 两组患者的初始溃疡面积对比差异无统计学意义(P>0.05)，而术后4周和8周艾普拉唑组的溃疡面积均显著小于雷贝拉唑组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后4周和8周艾普拉唑组处于瘢痕形成期溃疡阶段的比例与雷贝拉唑组对比差异无统计学意义(P>0.05)，但术后8周艾普拉唑组扁平愈合的比例显著高于雷贝拉唑组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组消化道症状和延迟出血比较 两组患者术前的GSRS评分对比差异无统计学意义(P>0.05)，术后4周和8周艾普拉唑组的GSRS评分显著低于雷贝拉唑组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组发生延迟出血的比例对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组患者的溃疡愈合情况比较

表4 两组消化道症状和延迟出血比较

3 讨论

基于内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)进一步发展形成的ESD目前已经应用于临床早期胃癌和癌前病变的重要治疗方法。虽然在术中采用多种止血的方法可有效预防ESD术中的出血，但ESD术后发生延迟性出血的概率仍在2%～10%之间[11]。因此，如何对ESD术后进行干预，有效地促进ESD术后溃疡愈合和减少延迟性出血的发生是目前临床的难题。既往有不少研究[12]评估了PPI和H2受体阻断剂在ESD术后的应用方案，但目前对于ESD术后人工溃疡的治疗仍未有统一的干预方法。艾普拉唑是新型的PPIs，艾普拉唑能抑制胃酸分泌，且艾普拉唑主要由CYP3A4代谢，而雷贝拉唑主要经历非酶促代谢，对CYP2C19多态性的依赖性较低[13]。 目前对于艾普拉唑和雷贝拉唑在ESD术后对人工溃疡的应用效果仍值得进一步探讨。在本研究中，初步明确了ESD术后采用艾普拉唑对人工溃疡的促愈合作用优于雷贝拉唑，表明了ESD术后对于人工溃疡的治疗采用艾普拉唑能取得更优的临床效果。

既往的研究表明，艾普拉唑能不可逆地抑制H+/K+-ATP酶，从而显著抑制胃壁H+/K+-ATP酶的分泌作用，从而减少胃酸的分泌[14]。且艾普拉唑对胃酸的抑制效果显著，呈剂量依赖性，其ED50仅为3.6 mg/kg，效果显著优于传统的奥美拉唑[15]。在本研究结果中，两组患者术后的初始溃疡面积对比差异无统计学意义(P>0.05)，但在术后4和8周艾普拉唑组患者的其溃疡面积均小于雷贝拉唑组，表明了艾普拉唑能更好地促进人工溃疡的愈合。体外研究表明雷贝拉唑钠可被CYP450的同工酶(CYP2C19和CYP3A4)代谢，雷贝拉唑的半衰期为1.38 h[16]。而艾普拉唑不受CYP2C19基因多态性的影响，因此在不同患者之间的应用效果更加稳定，其半衰期时间达到了3.97 h，使其药物的作用更加持久[17]。既往研究[18]表明，针对Hp阳性十二指肠球部溃疡患者中，采用艾普拉唑的三联疗法其临床效果显著优于以雷贝拉唑为基础的三联疗法，表明了其能显著促进Hp感染溃疡的愈合。同时，与兰索拉唑效果对比中，艾普拉唑其对患者临床症状的改善更显著[19]，表明了艾普拉唑其抑酸效果更优，也进一步控制了溃疡的临床症状。

ESD诱导的胃溃疡的愈合机制与消化性溃疡的愈合机制不同。与消化性溃疡相反，其中适当的肌肉层被炎症损伤并被瘢痕组织取代，医源性溃疡通常具有正常的收缩性，具有完整的肌肉层。由于致病机制是完全机械的，因此愈合过程主要通过肌肉收缩来促进，其具有对溃疡中心的强牵引力，具有很少的再生黏膜和微循环恢复以及肉芽组织形成[20]。由于围手术期PPI注射，胃通常处于低酸性条件下，并且正常的黏膜保护机制在接受胃ESD手术的患者中是完整的。因此，ESD引起的人工胃溃疡大部分可在8周内愈合，但延迟愈合仍然是胃ESD的常见并发症。本研究结果进一步明确了采用艾普拉唑的患者达到扁平愈合的比例更高，表明艾普拉唑具有相对较强的酸抑制作用，持续使用能促进了更多的血管生成，从而促进皮生长因子的上调，通过增加前列腺素浓度和黏膜血流来维持胃黏膜完整性。因此ESD术后患者采用艾普拉唑其溃疡愈合质量更好。

两组患者的GSRS评分结果显示了采用艾普拉唑的患者其胃肠道症状能更好地缓解，表明了艾普拉唑在针对ESD术后人工溃疡导致的胃肠道症状能具有更优的控制效果。既往有研究[21]显示，采用艾普拉唑对胃食管反流病的控制效果优于奥美拉唑，但其与雷贝拉唑效果的比较仍值得探讨。而本研究结果也确认了ESD术后采用艾普拉唑其对患者的胃肠道症状具有更优的缓解作用。

综上所述，对于ESD术后人工溃疡的患者，采用艾普拉唑其对溃疡愈合的效果以及胃肠道症状的控制优于雷贝拉唑，值得临床推广应用。