颉瑞萍,王永涛,2,曹水清,刘雪
糖尿病是一种慢性疾病,由胰岛素分泌不足或胰岛素利用率降低引起,是世界上最常见的全身性疾病之一[1]。随着现代生活饮食、环境的改变,糖尿病在全世界的发病人数不断增加,其并发症除了与诸如心血管的大血管并发症、微血管并发症、神经相关性病变相关,也可引起其他眼部疾患,包括白内障、青光眼、角膜病和干眼[2]。国际糖尿病联盟在2013年的报告[3]中显示,中国糖尿病患者人数为9840 万,居世界首位。据相关临床观察[4]表明,越来越多的糖尿病患者罹患眼睛干涩不适、畏光、异物感、视物模糊等不适症状。研究[5]发现,正常人群干眼发生率为29.0%,而糖尿病患者干眼发生率高达44.0%~54.3%,发病率远高于非糖尿病患者。且随着糖尿病患者血糖升高,干眼的患病率和严重程度也在不断增加[6]。面对着如此庞大的糖尿病患者基数和糖尿病患者干眼的发生率,针对于用更加简洁明了的方式去治疗糖尿病患者干眼的临床研究显得尤为重要。
收集2019 年1 月—2019 年6 月在甘肃中医药大学附属医院诊断为气阴两虚型糖尿病患者干眼80 例(160 只眼),随机分为治疗组和对照组各40 例(80 只眼)。治疗组男17 例,女23 例;年龄31~68岁,平均(43.56±5.21)岁;糖尿病病史3~12 年,平均(8.36±1.63)年。对照组男15 例,女25 例;年龄30~69 岁,平均(42.25±6.43)岁;糖尿病病史3.6~14 年,平均(8.79±1.42)年。2 组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经甘肃中医药大学附属医院伦理委员会批准(gzfy-2018-56)。
1.2.1 2 型糖尿病诊断标准[7](1)糖尿病的典型症状,及随机血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L;(2)空腹血浆葡萄糖浓度≥7.0 mmol/L。(3)糖耐量试验的餐后2 h 血浆葡萄糖浓度≥11.1 mmol/L。满足以上任意两点均可诊断。
1.2.2 干眼诊断标准参照2013 年中华医学会眼科分会角膜病学组审定的《干眼临床诊疗专家共识》[8]:(1)有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一和泪膜破裂时间(break-up time,BUT)≤5 s 或泪液分泌试验(Schirmer I test,SIT)(无表面麻醉)≤5 mm/5 min 可诊断干眼;(2)有上述主观症状之一和5 s<BUT≤10 s 或5 mm/5 min<SIT≤10 mm/5 min,同时有角结膜荧光素染色(fluorescein,FL)阳性可诊断干眼。
1.2.3 中医证候诊断标准 参照《中医眼科学》[9]“白涩病”气阴两虚证型:目内干涩不爽,双目频眨,羞明畏光,白睛隐隐淡红,口干少津,神疲乏力,头晕耳鸣,腰膝酸软;舌淡红,苔薄,脉细或沉细。
(1)符合中医、西医诊断标准;(2)年龄30~70岁;(3)了解本次研究并自愿参与,签署知情同意书。
(1)干眼症状严重,必须手术者;(2)同时患有其他眼部疾患,如睑缘炎、角膜炎等眼部疾病者;(3)近6 个月有眼部手术史者;(4)在接受物理疗法的同时接受其他有关干眼治疗者;(5)依存性差,不能按时接受治疗者;(6)合并全身免疫性疾病,如干燥综合征等;(7)严重心、肾功能不全的患者。
对照组:给予基础治疗,玻璃酸钠滴眼液(德国URSAPHARM Arzneimittel GmbH;批号:293484)滴双眼,每日3 次。
治疗组:在对照组基础上,给予中药离子导入联合低频脉冲治疗。操作方法:(1)中药离子导入治疗,制备中药汤剂(党参15 g、黄芪15 g、葛根12 g、石斛12 g、熟地黄12 g、丹参15 g、酒黄精12 g、山药15 g、菊花12 g、山萸肉15 g、枸杞子12 g、当归10 g),熬制至400 ml(中药液浓度约为0.43 g/ml),去渣、冷却、沉淀、过滤、灭菌后备用。无菌纱布浸入制备好的中药汤剂,沥干多余汤药后嘱患者闭眼,将纱布置于患者双眼,戴眼罩,连接电极,调整中药离子导入仪(西安亚华电子有限责任公司)电流强度及温度,以病人自觉眼部舒适为宜,时间30 min,每日1 次。(2)低频脉冲治疗,使用低频脉冲治疗仪(上海华谊医用仪器有限公司),将电磁片贴于双侧太阳穴,接通治疗仪,每次15 min,每日1 次。
2 组均治疗1 个疗程(2 周)。
1.6.1 主观症状评分 对受试者治疗前后症状采用问卷的形式进行评分并统计。相关临床研究表明,干眼临床症状以干涩感、异物感、疲劳感居多,故本研究主观症状以干涩感、异物感、疲劳感为主。评分标准参照2004 年《全国干眼的诊断与治疗进展研讨会》[10]:无症状,记为0 分;偶尔出现,每周<3 次,休息缓解,记为1 分;症状在1 分和5 分之间,记为2~4 分;经常出现,用药才能缓解,记为5 分;症状在5分和9 分之间,记为6~8 分;持续出现,用药不能缓解,记为9 分。
1.6.2 SIT 将泪液检测滤纸条(天津晶明新技术开发有限公司)在0 刻度处折弯5 mm,置于下睑结膜囊中外1/3 处,嘱患者轻闭眼5 min,记录试纸条被泪液浸湿的长度,并记录数据。SIT>10 mm/5 min 为正常。
1.6.3 FL 采用12 分法:将角膜区域划分4 个象限,针对每个象限的角膜染色状况进行评分。每个象限0~3 分,无染色为0 分,1~30 个点状着色为1 分,>30 个点状着色但染色不融合为2 分,出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡为3 分。0 分为正常。
1.6.4 BUT、泪河高度 为进一步避免主观性误差,BUT、泪河高度(tear meniscus height,TMH)数据均由眼表分析仪(重庆康华公司)采集。BUT>10 s,0.3 mm≤TMH≤0.5 mm 为正常。
参照《中药新药临床研究指导原则》[11]制定。疗效指数(尼莫地平法)=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。
显效:治疗后眼部症状明显改善,疗效指数>70%,且BUT 和SIT 检查指标正常;
有效:治疗后眼部症状改善,疗效指数在30%~70%之间,且BUT 和SIT 较治疗前有所改善;
无效:疗效指数<30%,各项干眼检查指标无明显变化。
采用SPSS 25.0 统计软件进行统计分析,对计量资料进行正态性检验,均不满足正态分布,以中位数(四分位间距)[M(Q25,Q75)]表示,组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验;组内比较,采用两个相关样本的Wilcoxon 符号秩检验;有序计数资料用例(n)表示,采用秩和检验。以P<0.05 为差异具有统计学意义。
治疗前,2 组患者3 项主观症状评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后组内比较,治疗组患者干涩感(Z=-5.598,P=0.002)、异物感(Z=-5.709,P=0.000)、疲劳感(Z=-5.463,P=0.004);对照组患者干涩感(Z=-5.563,P=0.002)、异物感(Z=-5.858,P=0.000)、疲劳感(Z=-5.482,P=0.004),差异均有统计学意义。2 组治疗后组间比较,干涩感(Z=-2.376,P=0.002)、异物感(Z=-2.863,P=0.000),差异均有统计学意义;疲劳感(Z=-1.536,P=0.054),差异无统计学意义(表1)。
治疗前,2 组患者4 项相关指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后组内比较,治疗组患者TMH(Z=-7.373,P=0.033)、SIT(Z=-7.682,P=0.020)、BUT(Z=-7.756,P=0.011)、FL(Z=-7.360,P=0.033);对照组患者TMH(Z=-6.671,P=0.034)、SIT(Z=-6.655,P=0.037)、BUT(Z=-7.723,P=0.018)、FL(Z=-7.501,P=0.030),差异均有统计学意义。2 组治疗后组间比较,TMH(Z=-2.873,P=0.042)、SIT(Z=-3.524,P=0.004)、BUT(Z=-3.147,P=0.016)、FL(Z=-2.964,P=0.024),差异均有统计学意义(表2)。
治疗组显效23 例,有效14 例,无效3 例;对照组显效12 例,有效20 例,无效8 例。2 组比较,Z=-2.578,P=0.010,等级差异具有统计学意义。
2017 年国际干眼研讨会将糖尿病列为水液缺乏型干眼的危险因素。慢性高血糖、糖尿病周围神经病变、胰岛素水平降低、微血管病变均是糖尿病相关干眼发生的危险因素[12]。究其原因归结于泪腺功能单元(lacrimal functional unit,LFU)受损,LFU 由眼表面(角膜、结膜和睑板腺)、泪腺和连接它们的神经网络组成,可以保护泪膜并维持眼表的正常功能。任何因素导致的LFU 功能受损均会导致干眼的发生。糖尿病是一种全身性慢性疾病,其特征在于慢性高血糖症和机体代谢功能失调,这些因素可能通过不同机制导致LFU 功能障碍[13]。
糖尿病性神经病变是糖尿病最常见的并发症之一。糖尿病患者因为长期受高血糖和代谢综合征的影响,角膜敏感性降低,一方面会导致瞬目减少,泪液蒸发增加,另一方面会使角膜感觉迟钝或消失,导致反射性泪液分泌减少。糖尿病周围神经病变亦可导致角膜营养不良和代谢异常,进一步诱发难治性角膜上皮溃疡和侵蚀[14],影响泪膜稳定性,从而导致或者加重干眼。此外,结膜中的神经变性可能导致杯状细胞中粘蛋白的异常分泌,进一步影响泪膜稳定性,缩短BUT[15]。糖尿病患者的高糖状态可导致细胞水肿,功能降低,甚至造成副泪腺的结构和功能改变,从而降低了泪液的分泌量[16]。
中医在治疗糖尿病患者干眼中发挥了很大的优势,其治疗效果得到了诸多医家的肯定。糖尿病患者干眼的中医证型根据不同的理论与见解,各个医家不尽相同,但主要将其分为气阴两虚证、肝肾阴虚证、阴虚湿热证、肺阴不足证,其中,以气阴两虚证居多[17]。本研究参照中医消渴病气阴两虚型拟定处方,从理法方药而言,方中党参、黄芪益气生津,健脾补血;熟地黄、酒黄精补血养阴、益肾明目,山萸肉、石斛补益肝肾,养阴明目;枸杞子、菊花清肝益精;当归、川芎、赤芍活血养血;诸药共济益气养阴、活血养血、清肝明目之效,益气养阴使阴液得生,津液得补,气阴充盈而津液化生不竭,水津四布而目珠不涩,兼以清肝活血而目络通达,诸药合用相得益彰,进而进一步改善白涩病诸症[18]。从现代药理学而论,上述药物对干眼亦有明确作用。付茜茹等[19-20]研究表明,黄芪提取物(黄芪黄酮、黄芪皂苷)、葛根提取物(葛根黄酮)能显著降低糖尿病大鼠血糖水平,黄芪与葛根的有效组分配伍能不同程度促进胰岛素分泌,且黄芪黄酮与葛根黄酮配伍能够进一步强化治疗效果。谷新怡等[21]发现,黄芪可以通过抗氧化、清除氧自由基、抑制细胞凋亡、保护视神经等途径治疗眼科疾病。宋丹等[22]通过对石斛的研究发现,石斛不但可以修复损伤的胰岛细胞,刺激胰岛素分泌,还能增加靶器官对胰岛素的敏感性,从而进一步降低血糖,减少高糖状态对副泪腺的损伤。张雪琴等[23]研究发现,石斛可以通过保护胰岛细胞、增加靶器官对胰岛素的敏感性、促进葡萄糖依赖性、促胰岛素释放肽(GIP)分泌等方面来治疗糖尿病并发症。徐锦龙等[24]发现,黄精中药制剂对2 型糖尿病有显著治疗效果且不劣于单纯西药治疗。通过对糖尿病的控制,减少糖尿病患者干眼的发生。张威[25]通过临床观察发现,丹参冻干粉针可以有效改善糖尿病周围神经病变,进而减少糖尿病患者干眼的发生。上述结果表明,中药及其提取物在糖尿病和相关并发症的治疗中有明显的治疗效果。
表1 2 组患者主观症状评分比较[M(Q25,Q75),n=80]
表2 2 组患者干眼相关指标比较[M(Q25,Q75),n=80]
将上述药物通过离子导入的方式作用于眼周,中药中有效离子能够在电流同性相斥的原理下直接透入眼部皮肤或黏膜,并在电场的作用下,更有利于进入目标部位[26]。相关研究[27]显示,眼部中药电离子导入,较局部滴药效果大5~20 倍,具有发挥作用快,用药量省,全身反应小的优点。离子导入后通过直流电的电解、电渗作用会在病变周围形成离子堆,能够保持较高的药物浓度,延长药物在眼周的作用时间[28],并且在导入药物的同时具有加热功能,可有效提高眼周局部温度,加快眼周血液循环,促进睑板腺睑脂流动。电离子导入还可以刺激眼周穴位,舒经活络,加强组织代谢,促进排除代谢物,辅助消除组织的非特异性炎症反应。
刘玉[29]发现,在低频脉冲磁场下,红细胞比容降低,变形能力增强,血液黏稠度降低,有利于加强眼周血液循环,提高组织营养,改善组织代谢功能[30]。另一方面,低频脉冲磁场可使神经内膜受损的程度降低,减少和阻止氧自由基、氧化亚氮对神经组织的损伤,使神经症状减轻,增加角膜敏感性[31]。低频脉冲还可以促进神经干细胞神经元分化,诱导神经纤维再生,改善周围神经[32],加强眼周神经敏感性,加强瞬目,减少泪液蒸发,从而达到治疗目的。
根据对上述中药药理作用、电离子导入和低频脉冲治疗机理的分析,进一步明晰中医药在治疗糖尿病患者干眼方面的科学性,为糖尿病患者干眼的治疗提供理论依据和可靠的治疗方法。