中医药联合抗VEGF 药治疗湿性年龄相关性黄斑变性疗效的Meta 分析

李佳贤，张津京，张红，赵芳，魏婕，王姝彦

湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，w-AMD)是一种多发于老年人的致盲性眼病，发病率占年龄相关性黄斑变性患者的10%，其中高达90%的患者会发生严重的视力丧失[1]。目前认为其发病与眼底视网膜色素上皮、Bruch 膜以及脉络膜的功能退化有关。w-AMD 的典型特征之一是伴有络膜新生血管 (choroidal neovascularization，CNV)，未成熟的CNV 极易发生渗漏出血，形成瘢痕从而导致不可逆的视力损害，且尚无有效的预防药物。抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物被认为是现阶段的较优选择，但抗VEGF 药存在作用时间短，分解快，需要反复注射，易复发等弊端[2-5]。因此，优化本病的治疗方案是临床亟需解决的问题。w-AMD 在中医学属于“视瞻昏渺”范畴，因肝肾亏虚，气化失常，气血津液失调而发病[6]。中医药干预治疗AMD 临床疗效肯定，尤其在阻止CNV 及瘢痕的形成、延缓疾病发生发展等方面具有一定优势。有临床报道中药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 可有效控制CNV 渗漏情况，减轻黄斑水肿，改善患者视力，且易于被患者接受[7-8]。因此，本文拟收集现有临床研究资料，对中药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 的有效性及安全性进行Meta分析，为中西医结合治疗本病提供循证参考。

1 对象与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准（1）研究类型：国内外公开发表的随机对照试验(Randomized Controlled Trials,RCTs)。（2）研究对象：符合《中国年龄相关性黄斑变性临床诊断治疗路径》明确诊断为w-AMD 的患者[9]主要包括：①年龄＞50 岁；②主诉无痛性视力下降，视物变形或中心暗点；③眼底表现：早期黄斑区色素脱失，中心凹反射不清或消失，常有玻璃膜疣融合成片；中期：黄斑区常出现浆液性或（和）出血性盘状脱离，重者视网膜下血肿和玻璃体出血；晚期：出血机化，瘢痕形成；④荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）：黄斑区有视网膜下新生血管，荧光素渗漏，出血者可见遮蔽荧光。（3）干预措施：单纯治疗组采用玻璃体腔注射抗VEGF 药物治疗，剂量与疗程不限；联合治疗组在单纯治疗组基础上辨证选方加用口服中药治疗，剂量、组成、疗程不限。（4）结局指标：根据2015 年美国眼科协会（American Academy of Ophthalmology，AAO）及2014 年欧洲视网膜专家协会（European Society of Retinal Specialists，EURETINA）制定的AMD 临床指南[10]，结局指标包括：①主要结局指标：荧光渗漏消失情况（FFA）；②次要结局指标：黄斑中心凹厚度（光学相干断层扫描）、视力提升情况（国际标准对数视力表）、总有效率、不良反应/事件发生率及复发率。

1.1.2 排除标准（1）干预对象非w-AMD 或合并其他疾病的研究。（2）观察组干预措施为其他中医疗法的研究。（3）将中医药干预作为辅助治疗手段或对照组的研究。（4）综述、系统评价、个案报道、动物实验、经验总结等非RCT 文献。（5）存在抄袭以及重复发表的文献。（6）无法获取或数据无法提取的文献。

1.2 文献检索

计算机检索中文数据库：中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统；英文数据库：PubMed、Cochrane Library、Embase。中文库采用题名或关键词和主题词相结合的方式进行检索，检索词为“黄斑变性”“黄斑病变”“中西医结合”“中医药”“VEGF”；英文库主要根据各个数据库的主题词结合自由词的方式进行检索，检索词为“macular degeneration”“macular disease”“integration of Traditional Chinese and Western Medicine”“Traditional Chinese Medicine”“VEGF”检索时限为建库-2019 年11 月，以查全为原则。

1.3 文献筛选和资料提取

文献使用EndNote 软件管理，由两位研究者独立阅读文题及摘要，根据纳入与排除标准筛选文献，并将数据录入统一的Excel 数据提取表中，再进行交叉核对，若存在争议则由第三位研究者协助解决，必要时可联系作者。数据提取表具体条目主要包括：研究方法学特征、人口学基线、干预措施、结局测量等。

1.4 偏倚风险评价

纳入文献方法学质量评价采用Cochrane Handbook 5.3 版偏倚风险评估工具。主要包括如下条目：（1）随机序列产生；（2）分配隐藏；（3）对病人及试验人员实施盲法；（4）对结局评估者实施盲法；（5）结果数据的完整性；（6）选择性报告研究结果；（7）其他偏倚来源。并对上述七项做出“低风险”“高风险”和“不清楚”的判断。

1.5 统计学方法

采用Cochrane 协作网开发的RevMan5.3 软件进行Meta 分析。二分类变量选用相对危险度(relative risk,RR)，连续变量选用加权均数差(weighted mean difference,WMD)统计，以95%可信区间(confidence interval,CI)表示。采用I2统计量进行异质性分析，I2＜50%采用固定效应模型(fixed effects,FE)，I2≥50%采用随机效应模型(random effects,RE)，并进行敏感性分析查找异质性原因。通过森林图描述Meta分析的统计结果。若临床试验提供的数据不能进行Meta 分析时，则对其进行描述性分析。文献≥10 篇时，判断是否存在发表偏倚，采用倒漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

通过数据库检索获得文献818 篇，其中中文751 篇，英文67 篇。排除重复文献392 篇，阅读文题和摘要排除不相关文献327 篇，其他研究46 篇，进一步通读剩余53 篇文献，根据纳排标准排除文献37 篇，最终纳入RCTs 16 篇[11-26]。文献筛选流程及结果如下（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入16 项研究，4 项研究详细记录联合治疗组与单纯治疗组基线比较情况[11,20,22,26]。11 项研究仅文字描述两组基线可比[11-12,13-15,17-25]，其中王旭东[11]报道了样本量估算方法。总样本量1368 例，最大样本量100 例，最小样本量22 例，联合治疗组701 例，单纯治疗组667 例（表1）。

图1 文献筛选流程

2.3 方法学质量评价

方法学质量评价采用Cochrane Handbook5.3 版偏倚风险评估工具。6 项研究[12-14,21-23]采用随机数字表法进行随机分组，1 项研究采用随机区组法[16]，1 项研究采用随机抽样法[17]，其余研究均未描述具体随机方案，仅提及随机字样；1 项研究提及分配隐藏[17]，其余研究未提及；无研究报告是否实施盲法、失访及退出情况，不清楚是否存在其他偏倚（图2、图3）。

2.4 Meta 分析结果

表1 纳入研究基本情况

图2 纳入研究产生偏倚风险评价图

图3 偏倚风险评价概述图

2.4.1 荧光渗漏消失情况纳入12 项研究[11-17,20-22,25-26]，947 只患眼。异质性检验P=0.000，I2=83%，采用随机效应模型，结果显示：中医药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 荧光渗漏消失情况与单纯使用抗VEGF 药相比，有统计学意义（RR=1.29,95%CI(1.13,1.48),Z=3.740，P=0.000）。通过森林图可以看出，2 项研究[16,26]的可信区间与其他研究不重叠，阅读原始文献发现，此2 项研究方法学质量偏低，且中药配伍不同，可能是导致异质性的主要原因。将2 项研究剔除后重新检验异质性，P=0.190，I2=27%，采用固定效应模型合并分析其余10 项研究，RR=1.24，95%CI(1.16,1.32),Z=6.880，P=0.000（图4）。

图4 荧光渗漏消失情况森林图

2.4.2 黄斑中心凹厚度 纳入13 项研究[11-14,17-25]，共计1050 只患眼。异质性检验，P=0.000，I2=80%，采用随机效应模型进行Meta 分析，中医药联合抗VEGF药对w-AMD 患者黄斑中心凹厚度的改善情况优于单纯使用抗VEGF 药（MD=-22.91,95%CI(-29.72,-16.11),Z=6.600，P=0.000）。 但此项研究结果异质性较大，通过查阅原始文献后发现，2 项研究[12,14]的疗程、剂量及中药组成有差异， 这可能是导致异质性大的主要原因， 将其剔除后重新检验异质性，P=0.180，I2=28%，采用固定效应模型合并分析其余11 项研究，MD=-16.04,95%CI(-19.24,-12.84),Z=9.830，P=0.000（图5）。

图5 黄斑中心凹厚度森林图

2.4.3 视力提升情况纳入6 项研究[11,13-14,17,19,25]，437 只患眼。异质性检验I2=0%，P=0.53＞0.1，表明6 个研究之间不存在异质性，故采用固定效应模型。中医药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 的视力提升情况优于单纯使用抗VEGF 药，RR=1.60,95%CI (1.35,1.88),Z=5.530，P=0.000（图6）。

图6 视力提升情况森林图

2.4.4 总有效率 纳入5 项研究[11,15-16,22,26]，438 只患眼。异质性检验I2=28%，P=0.230＞0.1，表明5 个研究之间不存在异质性，故采用固定效应模型。中医药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 的总有效率优于单纯使用抗VEGF 药，RR=1.68,95%CI (1.42,2.00),Z=5.940，P=0.000（图7）。

图7 总有效率森林图

2.4.5 不良反应/事件发生率 纳入6 项研究[11,17-20,22]，375 只患眼。异质性检验I2=0%，P=0.840＞0.1，表明6个研究之间不存在异质性，故采用固定效应模型。显示菱形与无效线相交， 提示两项结果间差异无统计学意义（图8）。

图8 不良反应/事件发生率森林图

2.4.6 复发率 纳入4 项研究[11,15,22-23]，294 只患眼。异质性检验I2=0%，P=0.760＞0.1，表明4 个研究之间不存在异质性，因此采用固定效应模型。中医药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 的复发率低于单纯使用抗VEGF 药，RR=0.39,95%CI (0.23,0.66),Z=3.500，P=0.001（图9）。

图9 复发率森林图

2.5 发表偏倚

对12 个主要结局指标（荧光渗漏消失情况）进行发表偏倚分析（图10），倒漏斗图散点分布左右不对称，说明可能存在潜在的发表偏倚。主要原因可能与纳入研究质量偏低、样本量较小及阴性结果未发表有关。

图10 荧光渗漏消失情况漏斗图

3 讨论

w-AMD 患者临床表现为视力下降，视物变形，中央视野暗点，眼底可见视网膜黄斑区色素紊乱，软性玻璃膜疣和CNV。其中CNV 对视网膜破坏严重，也是w-AMD 致盲的主要原因[27]。因此，目前主流的治疗思路是从如何有效抑制CNV 进展入手，同时消除黄斑水肿。临床疗效评价方面，本次Meta 分析结果显示：中药联合抗VEGF 治疗w-AMD 在控制荧光渗漏、降低黄斑中心凹厚度、提升患者视力以及总有效率等方面，较单纯使用抗VEGF 药更有优势，四项指标结果差异均有统计学意义，同时不同文献之间的异质性低，结局指标可信。4 项提及复发率的研究中，治疗组总复发率10.88%（16/147 例），对照组27.89%（41/147 例），联合治疗组低于单纯治疗组，但鉴于样本量较小，还需要更多的随访研究来确定其远期疗效。基于上述证据认为，中医药联合抗VEGF 药治疗w-AMD 临床疗效肯定，能够有效控制CNV 出血，同时消除水肿及渗出，稳定患者视力。

安全性评价方面，4 项研究[11,18-19,22]报告联合治疗组与单纯治疗组均未发生不良反应及事件；1 项研究[17]联合治疗组出现1 例眼压升高，1 例结膜下出血；单纯治疗组出现2 例高眼压，1 例结膜下出血。1项研究[20]报告联合治疗组继发葡萄膜炎5 例，结膜下出血2 例；单纯治疗组继发葡萄膜炎6 例，结膜下出血2 例。在报告随访情况的6 项研究中，联合治疗组189 例，发生不良反应8 例；单纯治疗组186 例，出现11 例，均为轻微不良反应。但Meta 分析结果提示两项研究间差异无统计学意义，因此还需要更大样本的研究进一步观察。此外，研究中不良反应的报道均未提及具体的因果关系判定过程，不排除不良事件的可能，建议临床研究中将不良反应与不良事件明确区分，避免夸大药物的不良反应，影响药品整体评价[28]。同时在治疗时，需要注意抗VEGF 药的适应症，并在中医辨证论治理论指导下合理用药，有利于避免和减少不良反应的产生。

综合本研究的结果，建议在临床运用中，对于需要抗VEGF 药治疗的w-AMD 患者，可考虑在抗VEGF 药注射的基础上，辨证论治，根据不同的证型加用中医药治疗，以提高总体疗效，降低复发率。对于拒绝或暂不需要抗VEGF 药注射的患者，在辨证准确的前提下，可酌情使用中医药改善患者体征，稳定视力。总之，在实际运用中临床医生需结合临床实际情况，综合循证证据、临床经验及患者意愿这三个重要因素，更加全面的进行临床实践。

本研究局限性包括：文献方法学质量偏低、样本量小、纳入文献中医辨证分型不明确、诊断标准不统一等。鉴于本研究的局限性，建议在今后的中医药临床研究中参照SPIRIT 规范[28]，设计多中心大样本、严格按照方案实施的RCTs；临床试验的报告应按照CONSORT 声明[29]进行以提高研究的质量和产出结果的真实性、可靠性；尤其建议研究者明确中医辨证分型，统一理法方药，在发挥中医药辨证论治的前提下，重视应用循证医学方法，为临床实践提供可靠证据。综上所述，根据对目前发表的研究结果分析表明，中医药联合抗VEGF 治疗w-AMD 更具优势，且未见严重的不良反应，是治疗w-AMD 的较优方案，值得临床推广。