哮喘—慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的发病机制、遗传学特点及诊断研究进展

祝瑀晗，陈夏辉

哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨150000

支气管哮喘（以下简称哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常见的两种呼吸系统疾病。哮喘是一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征，包含喘息、气短、胸闷和咳嗽等随时间不断变化和加剧的呼吸道症状，同时具有可变性呼气气流受限［1］。哮喘常于儿童时期发病，主要由于支气管痉挛引起的急性气流阻塞引起临床症状，通常可自发或经治疗可逆［1］。COPD 是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，主要累及肺部［2］。肺部对香烟烟雾或其他有害颗粒或气体的异常炎症反应，气道和实质损害的结合导致进行性不良的气流阻塞，最终导致COPD［2］。哮喘和COPD 均具有气道炎症、气流受限等特征，但多数研究认为二者的病因、病理生理、预后和治疗反应不同，是不同的疾病状态。尽管哮喘和COPD 表现出不甚相似的气道炎症及气道阻塞特征和症状，但有一些患者同时兼具上述两种疾病的特点特征。2014 年哮喘全球防治创议和COPD 全球防治创议联合指南将具有该种表现的患者定义为哮喘—COPD 重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）。ACOS 的特征是持续的气流受限，其特征通常与哮喘有关，与此同时某些特征通常也与COPD 有关。因此，ACOS 可以通过与哮喘和COPD共有的特征来识别（即持续性气流受限性疾病）［3］。目前有关ACOS 发病率的多数大数据均基于COPD和哮喘的肺功能，而不是哮喘全球防治创议（GINA）或COPD 全球防治创议（GOLD）对ACOS 的定义，可能导致ACOS 人群流行率数据的不同［5］。研究［5-7］发现，COPD 患者中ACOS 的发生率为10%～55%，且ACOS 发病率随年龄增长而增加。另有研究［7-8］发现，超过 50%年龄≥60 岁的 COPD 患者符合 ACOS 标准，25%的严重哮喘患者亦发展为ACOS。而日本人群中男性吸烟者ACOS 的患病率高于男性不吸烟者和女性［6］。ACOS 在男性中发病率较高［9］。但关于社区中ACOS 的患病比率是否存在明确的性别差异尚无共识。目前ACOS 的发病机制并不十分明确，临床特征多样，上述定义尚存在一定局限性，无法适用于所有患者［4］，因此指南目前尚不能给出明确的对于该病的完整定义。该病诊断亦尚不明确，现行治疗方案多集中于缓解患者的临床症状。关于ACOS 的病因、发病机制及诊断等方面仍存在各种争议。现将ACOS 的发病机制、遗传学特点及诊断最新研究进展综述如下。

1 ACOS的发病机制

在1960 年代，Orie 及其同事提出，所有气道疾病，包括哮喘、肺气肿和慢性支气管炎，都应被视为具有共同遗传起源的“慢性非特异性肺疾病”的单一表现形式，并且每种疾病的后续表达都由每个个体的遗传因素和环境暴露差异解释，这一推测被称为“荷兰假说”。同一时期出现了一种反对观点，该观点认为哮喘和COPD 是截然不同的疾病，具有不同的因果机制，这一观点被称为“英国假说”［10］。这两种假说均有其优点［11-12］。目前认为同时具有哮喘和COPD 两种疾病特点特征的这一类患者可诊断为ACOS［3］，且 ACOS 逐渐成为 COPD 发展至中晚期后的主要死亡原因。倾向于增加哮喘和COPD 重叠发生的可能性因素（即危险因素）主要有特异反应性和气道高反应性。气道反应过度不仅是促进哮喘发生的病理生理特征同时也是COPD 发生的危险因素。下面将从哮喘和COPD 这两种疾病发生过程中可能增加ACOS发生的相关发病机制进行论述。

1.1 ACOS 的气道重塑 与单纯COPD 相比，ACOS与气道疾病的关系更为密切。在病理学上，COPD的典型特征是气道炎症及气道重塑（气道壁增厚），涉及小气道（直径＜2 mm）以及呼吸性细支气管和远端实质的破坏，从而导致肺气肿的产生［13］。小气道的变化和肺气肿的发生均可导致气流受限。对于吸烟者来说，香烟烟雾同时也会诱发小叶性肺气肿以及气道重塑，一同参与COPD 的发病过程。而生物化学等烟雾则主要加剧了气道重塑（相对而言对肺气肿的影响较小）［14］。α1-抗胰蛋白酶缺乏症是目前COPD 的唯一已知遗传原因，可导致小叶性肺气肿和气道重塑（其严重程度不及香烟烟雾引起的气道重塑）［14］。另一方面，支气管哮喘的主要特征也是气道炎症和气道重塑，但哮喘同时涉及较大和较小的气道。虽然在哮喘患者中可以发现实质性改变，但这种改变实际上很少见，通常与严重（威胁生命）的疾病或急性加重有关［14］。

1.2 ACOS 的炎症机制 从表面上看，哮喘气道炎症的炎症驱动因子似乎与COPD 完全不同。哮喘的炎症过程与嗜酸性粒细胞和Th2 细胞有关，这一点已被广泛认同。而在COPD 中，普遍认为起主要作用的是中性粒细胞。但最新研究［15］发现，哮喘患者，特别是发展至中度至重度症状的老年哮喘患者，其气道中存在大量的中性粒细胞，30%～40%COPD 患者的痰液及外周血中均可发现嗜酸性粒细胞计数升高。此外，由于COPD 气道也可能表现出与哮喘相似的特征，人们开始对哮喘中Th2 细胞致病机制的独特性提出了质疑。CHRISTENSON 等［16］收集了来自COPD 患者的基因组学数据，发现与健康对照组和吸烟者组相比，COPD 患者的气道更具有“哮喘”组的特征，主要由Th2 炎症途径相关基因组成。与没有Th2生物特征的COPD 患者相比，具有Th2高基因表达谱的COPD 患者在使用支气管扩张剂时表现出了更大程度的可逆性，外周和组织中嗜酸性粒细胞增多，对吸入性糖皮质激素的反应也更好。可以推测这些在呼吸道中丰富了Th2 生物特征的COPD患者可能代表了ACOS 患者，但目前仍需要更多的研究来验证这一假设。

2 ACOS的遗传学因素

ACOS 与支气管哮喘和COPD 之间存在一定程度的遗传基因重叠［17］。ACOS 的发生似乎与哮喘和COPD 这两种疾病的遗传因素、病理生理及发病机制等相关因素有着密不可分的联系［17］。近年来随着遗传分析技术成熟，有学者已鉴定出一些与COPD和哮喘有关的疾病易感基因，但其具体机制有待进一步探索。以下将就其中三种研究较为完善的易感基因进行论述。

2.1 ADAM33（A Disintegrin and Metalloprotease Domain）基因 ADAM33基因是编码ADAM（整合素和金属蛋白酶结构域）基因家族的基因之一。它抑制细胞与细胞基质的相互作用，并与受精、肌肉发育和神经发生等多种生物过程有关。 近年来，ADAM基因已被检出认定为与哮喘易感性和气道高反应性均有关的基因［18］。ADAM33在气管平滑肌和上皮细胞中均有表达，同时参与气道重塑的过程。ADAM33 基因与婴儿时期的肺功能发育、支气管哮喘患者以及COPD患者的肺功能发展进程均相关［18-19］。

2.2 ORMDL3（Orosomucoid like 3） ORMDL3基因（位于人类染色体17q21 上）是编码锚定在内质网（ER）中的跨膜蛋白基因家族的成员之一，存在于内质网膜中。它可通过抑制蛋白修饰的细胞内和细胞外刺激促进内质网中折叠异常或结构异常的蛋白（未折叠蛋白）积累［20］。在内质网作用下，GRP78/BiP 分离，ATF6、IRE 和 PERK 被激活，金属蛋白酶（MMP-9，ADAM8），CC 趋化因子（CCL-20），CXC 趋化因子（IL-8、CXCL-10、CXCL11），2'-5'寡聚腺苷酸合成酶（OAS）基因和SERCA2b被表达［20］。ORMDL3基因影响正常人群体内CD4+T 细胞的活性，使其活性增强，但不会影响单核细胞［21］。现已知ORMDL3是一种过敏原诱导型基因，在小鼠和人类的气道上皮细胞及巨噬细胞中高表达。此外，ORMDL3 在T细胞和嗜酸性粒细胞中也高度表达［21］。通过全基因组关联分析（GWA）研究已发现ORMDL3 是与小儿哮喘相关联的基因之一。吸烟、抗原刺激以及IL-4/IL-13的刺激均可促进ORMDL3表达［20，22］。

2.3 ABHD2（α/β hydrolase domain containing 2 gene）α/β 水解酶家族基因2（ABHD2 α/β 水解酶家族基因2（ABHD2，MIM612196）位于人类染色体15q26.1 上，它是α/β 水解酶超家族的成员之一。ABHD2 基因表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞和支气管平滑肌细胞。ABHD2 编码一种含有α/β 水解酶折叠的蛋白质，该蛋白质可在多种酶中充当催化结构域［23］。 有学者［24］已在敲除ABHD2 基因的小鼠模型中观察到小鼠肺部IL-1β、IL-6 等炎症因子分泌明显增加，蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡以及肺泡结构遭到破坏，最终导致肺气肿的发生。肺泡的磷脂代谢紊乱会诱发肺气肿，而ABHD2基因的表达在维持肺部结构完整性中起到关键作用［23］。MARYAM 等［25］为鉴别正常吸烟者及非吸烟者基因表达的差异展开研究，该项研究同时评估了吸烟对大呼吸道的上皮细胞所产生的影响，结果发现与不吸烟者相比，ABHD2在吸烟者中呼吸道上皮细胞中的表达更高。可以推测ABHD2 基因功能可能与ACOS 的发病有关。

3 ACOS的诊断

2014 年哮喘全球防治创议和COPD 全球防治创议联合指南［3］提出了诊断ACOS 的第一个标准。该指南后来被包括西班牙，捷克共和国，芬兰，俄罗斯和瑞典在内的各个国家的最杰出科学学会认可。大多数指南都认可患有ACOS 的患者存在以下因素：①不完全可逆的气流受限；②香烟烟雾暴露史；③特应性过敏史或哮喘病史。其他诊断要素包括气道嗜酸性粒细胞增多、全身炎症、对皮质类固醇激素治疗反应良好以及呼出一氧化氮浓度升高。但由于ACOS的临床特点与COPD 和哮喘有很大重叠，我们迫切需要一种有效的检查将三种疾病鉴别开来，为精准治疗提供依据。

3.1 ACOS 影像学检查 计算机断层扫描（CT）通常用于COPD 患者的诊断，以可视化肺实质的破坏以及气道重塑和伴随感染。但是，主观视觉评估对于慢性气流受限的识别不够敏感且具有难度。CT密度测量既可以提供定量的肺密度信息，又能提供体积数据，是诊断以气流受限为特征的疾病的一种可靠的客观方法，可以帮助对特定的慢性气道疾病进行表型分析［26］。目前关于ACOS 患者的定量CT特征相关研究较少。有学者［27］分别研究了吸气和呼气阶段COPD 及ACOS 患者应用支气管扩张剂（BD）前后低剂量容积CT 成像，观察CT 密度测定法上ACOS 的独特影像特征，结果发现与COPD 患者相比，ACOS 患者肺气肿程度较低、肺气肿分布不同、BD 之后空气潴留征更多。可以推测，CT 可能会成为诊断识别出ACOS 准确临床特征的有效诊断工具。

3.2 ACOS 血浆和痰的生物标志物 血浆、痰标本中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等生物标志物可用来鉴别诊断哮喘、COPD 和ACOS。哮喘患者的炎症主要由嗜酸性粒细胞参与，并通过CD4+T淋巴细胞介导，而COPD 患者的炎症主要由中性粒细胞参与，由CD8+T 淋巴细胞驱动［28］。与 COPD 患者比较，ACOS患者外周血、痰中嗜酸性粒细胞计数高［29］。临床实践中通常不对痰样本中的嗜酸性粒细胞进行研究，而是采用间接标志物。CHOU 等［30］研究证实，与单纯COPD 患者相比，COPD 合并嗜酸性气道炎症（诱导痰中嗜酸性粒细胞＞3%）的患者呼出气中一氧化氮（eNO）水平更高，其中eNO 诊断嗜酸性炎症的特异度70.5%。eNO 可能是鉴别COPD 患者嗜酸性气道炎症的良好标志物之一［30］。

表面活性蛋白A（SP-A）、可溶性受体晚期糖基化终末产物（sRAGE）、髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白（NGAL）可能是ACOS 患者的潜在生物标记物。与哮喘患者相比，ACOS 患者痰标本中MPO、血浆SP-A 水平明显升高，而 COPD 患者中仅痰 NGAL 显著升高［31］。血浆和痰中生物标志物水平的变化可能反映了慢性气道疾病发展过程中细胞组成和肺功能的变化。有其他学者对该方面继续进行研究，他们选择了五种生物标志物即IL-13、MPO、NGAL、YKL-40 和IL-6。研究发现这五种生物标志物可用于区分ACOS 与COPD和哮喘，并可以进一步用于改进ACOS 的确诊和识别［32］。

综上所述，近年来，对于哮喘和COPD 的研究重点逐渐汇聚于完善对哮喘和COPD 各种表型的分析与理解上。ACOS 的发病率高，诊断标准有待完善，治疗方法也较为局限，患者预后差，这些引起了广大学者的关注。ACOS 的致病机制较为复杂，与遗传因素、气道炎症及气道重塑均有关联。ACOS 患者的疾病负担大，迫切的需要更多高质量的治疗试验进行以确定对患者最佳的治疗策略，也迫切的需要发现便捷且费用较低的生物标志物以帮助临床医师准确的识别ACOS患者并指导治疗选择。