肠道CRE筛查对肾移植患者继发感染的预警价值

王裴玉 王山梅 李轶 马冰 张琦 荆楠

肾移植是治疗中末期肾病的有效方法，但由于术后长时间免疫抑制剂的使用，感染是造成患者死亡最常见的原因之一，而大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是最主要的病原菌[1]。近几年随着抗生素的广泛使用，致病菌耐药率的日益增长，特别是碳青酶烯类抗生素耐药菌株的出现使肾移植的术后感染成为更加棘手的问题。本研究中我们回顾性分析2019年河南省人民医院肾移植患者肠道耐碳青酶烯类肠杆菌(CRE)定植与后期继发感染及预后的关系，以期为肾移植术后预防CRE感染的发生提供新的视角和策略。

1 资料和方法

1.1 病例资料 收集2019年度河南省人民医院进行肠道CRE筛查中，肾移植术后或拟行肾移植手术患者临床资料。排除移植物携带感染病例，选取的48例肾移植患者均符合肾移植术相关操作指征及医院感染相关诊断标准。肠道CRE筛查时间为肾移植术前，术后7 d、14 d，住院期间7 d一次。同一患者多次培养的重复菌株不计入调查数据，且多次筛查的患者有1次检出CRE定植即为阳性。

1.2 细菌鉴定与药敏试验 按照《全国临床检验操作规程》第3版要求进行标本的接种、分纯，采用BD PhoenixTM-100进行菌株鉴定及配套复合板进行药敏试验。质控菌株大肠埃希菌(ATCC 25922)和铜绿假单孢菌(ATCC 27853)作为药敏试验的质控菌株。抗菌药物敏感试验严格按照2019年版美国临床实验室标准化研究所(CLSI)标准进行判读。

2 结果

2019年度进行肠道CRE筛查的肾移植术后或拟行肾移植手术患者共48例，检出CRE定植2例，定植率4.2%(2/48)，且均为耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)定植，2例患者均继发了CRKP的血流感染，感染率100%(2/2)且预后不佳。筛查阴性组46例，肾移植术发生感染的有6例，感染率为13.0%(6/46)，其中为CRE感染的有1例，在阴性组中占比2.2%(1/46)，经治疗皆痊愈。8例肾移植术后发生感染患者情况汇总，见表1。

肠道CRE筛查阳性组2例，1号患者糖尿病史13年，饮酒史20年，肾移植术后手术切口感染，病原菌为CRKP，仅对替加环素、氯霉素、多黏菌素敏感，通过清创，运用多黏菌素、美罗培南、替加环素进行抗感染治疗，得以控制。但患者多次肠道筛查仍为CRKP定植，之后患者发生了血流CRKP感染，右大腿坏死性筋膜炎以及重症肺炎，多次送检病原菌培养，均为CRKP，且药敏结果一致。临床治疗多次调整抗生素，但治疗效果不佳，最终患者放弃治疗。2号患者，肾移植术后发生手术切口感染，尿路感染，病原菌均为CRKP，药敏结果都为仅对氯霉素、替加环素、多黏菌素敏感，运用美罗培南、替加环素联合阿米卡星抗感染治疗后，患者感染症状得以控制，尿培养转阴性，但肠道筛查仍为CRKP定植。之后患者反复发生血感染，尿路感染，多次送检病原菌培养均为CRKP，且药敏结果一致。最终患者因脓毒血症，抗感染治疗效果不佳，放弃治疗。3号患者，肾移植术后发生手术切口感染，切口分泌物培养为CRKP，经切口清创引流，运用美罗培南、替加环素联合阿米卡星抗感染治疗，切口愈合良好，期间多次进行肠道CRE筛查，均为阴性，患者后续未发生其他部位感染。

表1 8例肾移植术后发生感染患者情况汇总

3 讨论

肾移植术后感染是导致患者死亡的最常见原因，特别是CRE的感染，使临床更是面临无药可用的尴尬局面。有文献显示既往CRE定植为CRE感染的危险因素，且感染菌株多来自患者自身胃肠道[2]。2016年美国疾病控制中心(CDC)推荐对CRE进行主动监测，知晓患者CRE定植情况有助于CRE感染防控及经验治疗[3]。

本研究中，肾移植术后肠道有CRE定植的患者，均发生了不同程度的继发感染，并且反复病原菌培养都为肺炎克雷伯菌，且药敏结果与定植菌一致。有研究表明50%的肺炎克雷伯菌感染是由于自身定植菌群引起的[2]。肾移植患者需要进行中心静脉插管、留置导尿、腹腔引流等，增加了细菌感染或定植的可能[4]。肾移植患者围术期或术后不可避免使用广谱抗菌药物，有文献表明近3个月内存在广谱抗菌药物暴露史是唯一与感染CRE相关的独立预测因子[5]。此外，免疫抑制剂的使用破坏了机体正常的免疫机制，使T、B淋巴细胞的增生和代谢不同环节的影响，最终导致机体对病原菌的清除作用削弱，加剧了感染的风险[6]。本次研究中的两位患者在肾移植过程中都经历了中心静脉置管、长时间留置导尿、腹腔引流等侵入性操作，使用的广谱抗菌药物比厄培南、美罗培南、阿米卡星等。且长时间使用了他克莫司、吗替麦考酚酯，即复宁、甲泼尼龙等免疫抑制剂，这都增加了患者感染CRE的可能。

本次研究中有CRE菌株感染3例，其中2例为肠道CRE定植患者，占66.7%(2/3)。3例患者原发感染灶均为术后切口引流管周围软组织，临床治疗方案类似均为清创，运用氯霉素冲洗管道，美罗培南、替加环素联合阿米卡星抗感染治疗。局部感染都得到了有效控制，但有肠道CRE定植的2例患者，后继又出现了反复血流感染，尿路感染以及坏死性筋膜炎等问题。而无肠道CRE定植患者，手术切口愈合后，未再发生其他部位感染。有报道显示我国肾移植患者感染病原菌主要为大肠埃希菌，克雷伯菌属和肠球菌等肠道来源的细菌[7]。肠道CRE定植患者未通过规范去定植处理，患者又处于长期使用抗生素且免疫抑制状态。肠道大量敏感菌株被杀死，使CRE在肠道中处于绝对优势状态。这无疑增加了CRE株感染的风险。

本研究涉及的两例CRE定植均为CRKP，这与样本量少，偶然因素的存在有很大关系。但这也与肺炎克雷伯菌的生物学特性密不可分，肺炎克雷伯菌具有高毒力、高传染性及多重耐药[7]，其荚膜可以帮助其逃避免疫细胞的吞噬，1型菌毛帮助其侵入膀胱细胞，形成生物膜，造成持续感染状态，3型菌毛使其更容易黏附于医疗器械，造成传染[8]。并且高毒力肺炎克伯菌的感染存在易播散的特点，这与本次研究中1号患者发生坏死性筋膜炎、重症肺炎、血流感染，2号患者反复发生尿路感染，血流感染的状况相吻合。

虽然美国CDC提倡入院患者进行肠道CRE筛查，但目前在我国并没有普遍开展，目前就重症监护病房和血液病患者肠道CRE筛查研究居多[9-10]，但针对肾移植这类特殊人群，却鲜有报道。本研究由于病例收集时间较短，肾移植手术的特殊性，病例资料较少，但在一定程度上体现肠道CRE筛查对肾移植术后的重要性，一旦发生CRE感染，临床治疗将陷入无药可用的困境。与其被动治疗，不如主动预防，积极对肾移植患者进行肠道CRE筛查，及时去定植降低自体感染发生率，从而提高肾移植患者的生存率。