复方红豆杉胶囊联合BEV、TC化疗对复发性卵巢癌患者的效果观察

宋娟

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，患病率、复发率和致死率均居高不下。调查显示[1]，近10年来我国卵巢癌的患病率、死亡率分别增长30%、18%，危害甚为严重。贝伐珠单抗(BEV)联合紫杉醇＋卡铂(TC)化疗是复发性卵巢癌患者常用的治疗方案，既往报道证实该方案有一定效果[2]。但是由于患者病情进展迅速，部分病例难以达到预期的疗效，生存率较低。此外化疗还可损伤机体免疫力，增加感染风险。因此如何增强复发性卵巢癌患者的疗效、避免化疗所致的免疫损害是当前该领域医务工作者关注的重点[3-5]。复方红豆杉胶囊是癌症患者常用的中成药，可祛邪扶正、散结消肿，在卵巢癌患者中有确切疗效[6]。但该药物联合BEV、TC化疗对复发性卵巢癌患者是否更为有效及其具体作用尚需进一步研究。故而本研究特开展如下对照试验，旨在为此类患者提供新的、可行的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2014年2月至2019年2月收治的82例复发性卵巢癌患者，纳入标准：均为卵巢癌肿瘤减灭术术后复发患者；均符合BEV和TC化疗指征；均对本研究知情同意。排除标准：转移性卵巢恶性肿瘤患者；近3个月内接受过细胞免疫治疗或使用免疫增强药物者；伴有严重脏器功能不全或其他危及生命安全的疾病者；有精神障碍者。将选取的患者按SAS 5.0软件生成的随机数字表分为两组。观察组年龄30～65岁，平均年龄(53.45±7.50)岁，肿瘤细胞分化程度：低分化12例、中分化20例、高分化9例，肿瘤直径3.5～12 cm，平均直径(7.50±2.15)cm；对照组年龄33～67岁，平均年龄(54.50±8.05)岁，肿瘤细胞分化程度：低分化10例、中分化21例、高分化10例，肿瘤直径4.0～12.5 cm，平均直径(7.65±2.08)cm。两组患者的数据具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法 两组均予以BEV、TC化疗：BEV (齐鲁制药有限公司，国药准字S20190040，规格：4 mL∶100 mg)15 mg/kg，静脉滴注；紫杉醇(北京协和药厂，国药准字H10980068，规格：5 mL∶30 mg)135 mg/m2溶于500 mL葡萄糖溶液中3 h内滴完，卡铂(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20059009，规格：50 mg)300～400 mg/m2静脉滴注。每3周为1个周期，共化疗3个周期，每2个周期间休息1周，总治疗时间共持续12周。

观察组同时予以复方红豆杉胶囊(重庆赛诺生物药业股份有限公司，国药准字Z20026350，规格：0.3 g×12粒)，2粒/次，3次/d服用，共持续12周。1.3 观察指标 ①对比两组疗效：参照《实体瘤疗效标准》1.1版[7]将治疗效果分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，其中治疗后目标病灶消失且维持时间不短于4周者记为完全缓解；治疗后目标病灶长径之和缩小≥30%且维持时间不短于4周者记为部分缓解；治疗后目标病灶长径之和缩小＜30%或增大＜20%记为稳定；治疗后目标病灶长径之和增大≥20%或出现新病灶记为进展。除进展外所占比例之和记为总有效率。②对比两组治疗前后血清肿瘤标志物水平：包括甲胎蛋白(AFP)、癌细胞抗原125(CA125)、血管内皮生长因子(VEGF)，均采用酶法测定。③对比两组治疗前后T细胞免疫指标变化：包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，采用流式细胞仪测定或计算。④对比两组不良反应：常见不良反应有恶心/呕吐、脱发、骨髓抑制等。

对比两组患者治疗后6个月、12个月生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料用(±s)表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，并进行Kaplan-Meier生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者总有效率比较 两组所有纳入病例均完成治疗计划。观察组总有效率高于对照组(χ2＝4.661，P＝0.031)。见表1。

表1 两组患者总有效率比较(n)

2.2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗后两组肿瘤标志物水平均下降，且观察组均低于对照组，上述差异均有高度统计学意义(P＜0.001)。见表2。

2.4 两组患者不良反应比较 观察组恶心/呕吐、脱发、骨髓抑制发生率与对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较(±s)

注：与治疗前对比，*P＜0.05。

?

表3 两组患者治疗前后T细胞免疫指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后T细胞免疫指标比较(±s)

注：与治疗前对比，*P＜0.05。

?

表4 两组患者不良反应比较 单位：%

2.5 两组患者治疗后6个月、12个月生存率比较观察组治疗后6 个月、12 个月生存率分别为90.24%(37/41)、75.61%(31/41)，对 照 组 分 别 为82.93%(34/41)、51.22%(21/41)，治疗后6个月两组生存率相近(χ2＝0.945，P＝0.331)，治疗后12个月观察组生存率高于对照组(χ2＝5.256，P＝0.022)。生存曲线见图1。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

卵巢癌病因复杂，其发生原因与遗传因素、激素紊乱、致癌物质接触等均有密切关联，并且低分化、腹水肿瘤细胞阳性均是卵巢癌肿瘤减灭术术后复发的危险因素[8]。复发性卵巢癌病例大多不符合再次手术治疗指征，在临床上，其治疗难度增大。龚剑锋等学者的研究指出[9]，血清AFP、CA125和VEGF均是卵巢癌患者常见的血清肿瘤标志物，在卵巢癌患者中其水平均升高，且与肿瘤细胞分化程度、是否复发及预后均密切相关。此外，化疗所致的机体免疫损伤也是临床上常见的棘手问题。故而在复发性卵巢癌患者临床治疗方案选择上不仅应当考虑能够增强疗效，还需注重控制血清AFP、CA125和VEGF水平，同时减轻化疗所致的机体免疫损伤。而如何采取有效的治疗方案解决上述问题仍需进一步探讨。

本研究中观察组治疗后总有效率高于对照组，治疗后血清AFP、CA125和VEGF水平较治疗前显著下降，观察组治疗后水平均显著低于对照组，提示对复发性卵巢癌患者予以复方红豆杉胶囊联合BEV、TC化疗有助于增强治疗效果，有助于控制血清肿瘤标志物水平。BEV属于一种单克隆抗体，有助于抑制VEGF，近几年在各种转移性、复发性恶性肿瘤患者中经常被用到。TC化疗方案是复发性卵巢癌患者的常用方案，其中紫杉醇属于一种二萜类化合物，有一定的抗肿瘤活性；卡铂属于一种广谱抗肿瘤药物，对卵巢肿瘤生长的控制效果较强。然而，BEV联合TC化疗对部分复发性卵巢癌患者的治疗效果仍然难以令人满意[10]。复方红豆杉胶囊由红豆杉、红参、甘草精制而成，红豆杉可消肿止痛，红参大补元气、补肾壮阳、扶正祛邪，甘草清热解毒、补中益气，故诸药合用可奏祛邪散结、消肿止痛、培本固元之效[11]。现代药理研究指出[12]，红参中富含人参总皂苷和雷公藤红素，二者均可抑制人卵巢癌细胞株生长和增生，促进其凋亡，证实两种成分均有抗卵巢癌活性。另有报道显示[13]，复方红豆杉胶囊可抑制卵巢癌荷瘤裸鼠肿瘤生长，降低肿瘤体积和质量，推测与调控线粒体途径促进恶性肿瘤细胞凋亡相关，且高剂量的复方红豆杉胶囊抗肿瘤效果优于环磷酰胺，证实该药物具有抗卵巢肿瘤功效。因此将复方红豆杉胶囊联合BEV、TC化疗可增强对复发性卵巢癌患者的抗肿瘤作用，血清AFP、CA125和VEGF水平均可被抑制。

复发性卵巢癌患者长期受疾病所累，再加上化疗药物对机体正常组织结构和功能造成的伤害，使得患者的免疫功能严重受损。有报道显示[14]，恶 性 肿 瘤 患 者 化 疗 后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水 平 均显著下降，可增加机体感染的风险，影响脏器功能，主要与化疗药物损伤患者免疫系统有关。本研究中对照组经化疗药物治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，与上述报道结论相符，表明BEV、TC化疗可损害复发性卵巢癌患者的T细胞免疫功能。此外，本研究中观察组治疗后与治疗前T细胞免疫指标无明显变化，且治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，表明联合应用复方红豆杉胶囊可避免BEV、TC化疗所致的T细胞免疫损害，弥补化疗药物副作用导致的治疗缺陷。复方红豆杉胶囊中的多种成分均可保护机体免疫器官和功能，增强机体抵抗力，从而可抑制恶性肿瘤细胞免疫逃逸[15]。本研究中两组药物不良反应发生率、治疗后6个月生存率均相当，表明两种治疗方案对近期生存率的影响相当，且应用复方红豆杉胶囊安全性较高，未增加药物不良反应。但观察组治疗后12个月患者生存率更高，说明复方红豆杉胶囊联合BEV、TC化疗可提高复发性卵巢癌患者治疗后12个月的生存率。

综上所述，建议对复发性卵巢癌患者在实施BEV、TC化疗的同时联合复方红豆杉胶囊，可增强抗肿瘤效果，显著控制肿瘤标志物水平，还可避免患者T细胞免疫功能损害，安全性较高。尽管治疗后6个月的患者生存率与单纯BEV、TC化疗相当，但可提高患者治疗后12个月的生存率，值得在临床上推广应用。