乳糜泻研究进展

白小寒

(西安医学院研工部 ，陕西 西安 710000)

1 定义

乳糜泻(celiac disease，CD)，又称麦胶性肠病、非热带口炎性腹泻或特发性脂肪泻等，是一种遗传易感个体摄入麸质蛋白后不耐受引起的自身免疫性疾病。乳糜泻最早发现于1888年，英国医生Samuel Gee第一次把乳糜泻发病因素与麦类食品相关联，但并没有更进一步研究疾病的致病因素及诱因。1952年，荷兰医生Willem Karel Dicke关注到以小麦面包作为食物的部分儿童出现腹泻症状，而停止进食后症状减轻或消失的现象，进而通过研究确认该疾病与小麦中的某种蛋白有关。1990年，欧洲儿科胃肠病学会将以含麸质食物为诱因的临床表现及活检显示肠内绒毛萎缩的病理改变作为乳糜泻的诊断标准。

2 流行病学

既往的研究认为乳糜泻多发生于北美、西欧、澳洲等地区，其发病率可达0.5%-1%，而在东南亚，没有大规模的流行病学统计的支持，乳糜泻通常被认为是一种散发疾病。近年来，随着对乳糜泻进一步的认识，有研究表明该病并不仅限于发达国家，我国近年来也有相关病例的汇报。Ling-LingJiang[1]等人在62位长期慢性腹泻患者中，通过内镜检查及活检，确认4人为CD，均以消化道症状及体重减轻为主要表现。孙晋芳[2]等人对一名因添加辅食而腹泻的患儿进行了乳糜泻血清学检测及内镜检查，明确患儿诊断为CD，后经去麸质辅食的治疗后，患儿体重明显增长，粪便检测阴性，进一步印证了CD的诊断。2016年，李辉[3]等人对两例老年患者进行了相关报道，患者均表现为慢性大量水样泻，渗透性腹泻，伴体重下降，合并营养性贫血，血清学检测提示抗麦胶抗体IgA(+)，抗肌内膜抗体IgA(+)，ANA阳性，D-木糖实验阳性，肠镜活检提示小肠绒毛变平及黏膜内炎症细胞浸润表现，给予去麸质饮食治疗有效，可明确诊断为乳糜泻。值得注意的是，两名患者均为长期慢性腹泻且均在外院多次就诊但未能明确诊断，证明我国临床医生及普通人群对本病的认知极为有限.因此，我们有理由怀疑，在国内，乳糜泻的发病率只表现出其冰山一角。

3 发病机制

乳糜泻发病机制尚未能完全明确，目前多考虑遗传、免疫和环境因素相互作用所导致。当麸质不耐受人群摄入含麸质食品，由于麸质中的麦胶蛋白不能被完全代谢，没有被完全分解的较大肽段进入小肠黏膜后与抗原递呈细胞表面的HLADQ 基因单倍型(HLA-DQ2.2、HLA-DQ2.5 和 HLA-DQ8)编码的膜受体结合，诱发一系列自身免疫反应，致使小肠黏膜萎缩、隐窝增生、炎细胞浸润，临床即表现为以消化道症状为主的表现。余天[4]等人对乳糜泻患者的口腔以及肠道微生物菌群进行了研究。通过对照比较了正常人群、乳糜泻患者、无麸质饮食治疗后患者的微生物菌群，证明肠道微生物菌群的生态失调、乳糜泻和该疾病的胃肠道表现三者之间有着复杂的关联，而无麸质饮食治疗期间，给予益生菌治疗也对症状的改善有一定的作用。但目前的研究尚未明确乳糜泻相关的微生物模式，还需要进一步研究。环境因素则还包括药物、手术、胃肠道感染等相关因素。

4 临床表现

目前研究表明，乳糜泻多以不明原因的长期慢性腹泻、便秘、腹痛、腹胀等消化道表现为主要临床症状，可同时伴有其他器官或系统病变，包括精神行为也可出现异常表现。有研究提出部分幼儿可伴有因小肠吸收不良至贫血、体重减轻、生长发育迟缓、嗜睡、易激惹等症状，青少年可表现为矮小、缺铁性贫血、青春期闭经等症状。2010年，王歆琼[5]等人在国内第一次对中国慢性腹泻患儿进行了筛查，其结果表明，本病确实存在于部分中国儿童，对慢性腹泻患儿诊治时应考虑到乳糜泻的可能。对于儿童，乳糜泻可能造成生长发育迟缓及多系统器官发育欠缺。因此，尽早明确诊断以及给予治疗有益于缓解症状以及减轻相关系统级器官损害。

5 诊断

乳糜泻相关诊治指南最早于1969年由北美儿科胃肠病、肝脏病及ESPGHAN制定，随着检测技术的进步，2012年欧洲儿科胃肠肝脏营养学协会重新制定了乳糜泻诊疗指南。目前，指南[6]明确提示小肠活检是诊断乳糜泻的金标准，但在活检之前，有症状的患者依据相关临床表现、阳性血清学结果和组织病理可以诊断。诊断乳糜泻首先可进行筛查，对有长期慢性腹泻等消化道症状的患者可进行血清学筛查[7]，主要包括抗肌内膜抗体(EMA)、抗组织转谷氨酰胺酶抗体(tTGA)、抗脱酰氨基麦胶蛋白肽(anti—DGP)及抗麦胶蛋白抗体(AGA)。tTGA是针对破坏的上皮细胞释放的胞质蛋白而产生的抗体，其灵敏度可达97%，特异性约96%，准确度98%；EMA特异性98%～100%，略高于抗tTGA抗体，其敏感性与肠道损伤程度有关；抗脱酰胺麦醇溶蛋白抗体灵敏度高，但特异性较差；AGA抗体灵敏度和特异性低，且存在假阳性可能，因此不建议用于初步筛查乳糜泻[8]。因此，临床上常联合检测抗EMA抗体和抗tTGA抗体，以提高诊断的准确性。需要注意的是，部分患儿可能出现临床表现与乳糜泻相关的IgA抗体不相符，此时需检测血清IgA以排除患儿是否为IgA免疫缺陷，而对于IgA缺陷的儿童可以选择检测特异性IgG类型抗体。

有研究曾对家族性及散发性乳糜泻患者的临床表现、检验检测结果、治疗方面等进行对比研究，结果显示家族内有确诊乳糜泻患者的亲属被筛查出阳性的频率更高，指南也建议对乳糜泻患者的一、二级亲属进行常规血清学筛查。血清学监测中，当anti-tTG2型IgA水平超过正常上限10倍，仅进行实验室检测即可诊断。而无症状患者则需要结合血清学阳性结果和组织学检查从而明确诊断。血清学中HLA-DQ2和HLA-DQ8检测阴性，可排除乳糜泻。新指南提高了乳糜泻诊断的准确性，减少不必要的内镜活检，减轻了患者的痛苦及经济上的负担。

但当活检必须进行时，指南推荐可在十二指肠球部取组织活检1～2块(9点或12点位置可提高诊断阳性率)，球后部分至少4块，以提高阳性率。根据指南要求，活检结果如有以下特征即可确诊：(1)小肠绒毛部分或完全萎缩；(2)隐窝增生；(3)上皮内淋巴细胞或浆细胞浸润。根据小肠黏膜的损害程度，Marsh分类主要将其分为4型：0型：正常；Ⅰ型：小肠绒毛正常但上皮内淋巴细胞浸润增多；Ⅱ型：上皮内淋巴细胞浸润增多伴隐窝增生；Ⅲ型：小肠绒毛部分至完全萎缩。此种分型有助于明确患者病情严重程度及预测预后情况。

目前，除常规胃镜活检以外，也有研究对比了常规胃镜及胶囊胃镜的检查效果[9]，两种检查的结果高度吻合，对于不愿意接受传统胃镜及活检的乳糜泻患者来说，胶囊内镜可能极大减少了传统内镜对患者带来的痛苦，但考虑到胶囊内镜较为昂贵且尚未形成统一的乳糜泻胶囊内镜诊断标准，因此暂不提倡用胶囊内镜来替代活检。

6 治疗

乳糜泻一经确诊，患者就需要坚持终生的无麸质饮食(Glutrn Free Diet，GFD)，GFD是目前最有效的治疗方案。但目前很难做到完全避免所有含麸质蛋白质(即面筋)的食品，因此有研究提出＜10mg/d的极低麸质饮食较为安全。与此同时，也有其他治疗手段正在研发，包括乳糜泻相关疫苗以及通过多种途径建立乳糜泻患者对麸质蛋白的免疫耐受，此外还有对肠道微生物菌群的研究[10]，但严格的无麸质饮食仍是目前最为有效的治疗方式。通过临床表现、症状及按指南要求每 6～12个月复查血清学指标可作为评估GFD是否对患者有效的指标。

目前的无麸质食品原料主要包括各种谷物粉、淀粉及植物粉等[11-12]，如大米粉、玉米粉、大米淀粉、栗子粉、南瓜粉等，但因无麸质食品中不含麸质蛋白，使得食品口感和品质欠佳，因而通常会添加更多的糖、油脂等以提高无麸质食品的口感，致使造成长期食用无麸质产品的患者容易出现能量超标的现象。因此无麸质食品的研发及生产也需要受到重视。

7 总结及展望

通过近年文献表明，我国的乳糜泻发病率并不是之前认为的低于国外发病率，存在“冰山现象”，因此需通过提高基层医生对本病的认识，早发现早诊断，尽早给予无麸质饮食治疗，这将极大的缓解患者包括消化道在内的多系统多器官的症状，同时也降低更多恶性疾病发生的可能性。对于症状不典型的患儿或青少年，必要时需筛查血清学以排除乳糜泻，防止生长发育迟缓及精神症状等不可逆损害发生。