瑞芬太尼诱导痛觉过敏的机制及防治的研究进展

周启军，角述兰

(昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650000)

0 引言

阿片类药物诱导的痛觉过敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)指的是应用阿片类药物治疗后出现对疼痛刺激的敏感性矛盾性增加、疼痛阈值下调的反常现象[1]，可表现为痛觉过敏、异常疼痛或两者兼有之。瑞芬太尼作为一种超短效阿片类药物，因其独特的药代动力学和药效动力学而广泛应用于全身麻醉和重症监护的镇静镇痛。瑞芬太尼起效迅速，镇痛作用约是吗啡的100-200 倍，而且其时量相关半衰期不会随输注时间而延长，始终保持在数分钟，停药后可迅速恢复，不会造成药物蓄积。但是瑞芬太尼是最容易导致OIH 的药物，术中长时间、大剂量使用瑞芬太尼一直与OIH密切相关[2]，会导致更高的疼痛评分、使用更多的镇痛药以及相关镇痛药带来的副作用，这就是瑞芬太尼诱导的痛觉过敏(remifentanil inducedhyperalgesia，RIH)。一项队列研究[3]表明：术后痛觉过敏发生率为16.1%，其中术中瑞芬太尼总量大于30μg/kg 和瑞芬太尼输注时间大于2h 会显著增加痛觉过敏的发生率，分别达到了41.8%和31.2%。有研究[4]发现：术中持续输注瑞芬太尼剂量大于0.2μg/(kg·min) 存在更低的机械、压力、冷、痛阈值，表明存在痛觉过敏。一些研究表明：在心脏手术及甲状腺手术当中基于瑞芬太尼的麻醉会导致术后更高的疼痛评分、镇痛需求增加以及更多的阿片类药物消耗，诱发痛觉过敏[5,6]。鉴于RIH 会导致更多的阿片类药物消耗、增加患者的疼痛不适、延长住院时间等诸多问题，因此，针对RIH 的研究就显得尤为重要，但目前瑞芬太尼诱导痛觉过敏的机制尚未完全明了，本文就瑞芬太尼独特的药理作用、RIH 相关机制及防治策略做一综述，以期为今后相关临床及基础研究提供参考，减少RIH 的发生，优化瑞芬太尼的临床应用。

1 RIH 的机制概况

1.1 下行通路的激活增加

研究者发现瑞芬太尼等阿片类药物对下行疼痛通路的激活增加，在延髓腹内侧面(rostral ventromedial medulla,RVM)产生神经适应，从而诱发痛觉过敏[7]。在下行通路中发生一系列级联信号变化：腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A(AC-cAMP-PKA)途径的激活、N-甲基-D-天冬氨酸(Nmethyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的激活和谷氨酸受体的下调都与镇痛作用减弱、疼痛强度加重、RIH 效应有关[8]。学者研究认为瑞芬太尼可直接激活突触后NMDA 受体，导致Ca2+内流增加，使Ca2+依赖的蛋白激酶C(PKC)和钙/钙调依赖蛋白激酶II(CaMKII)的激活，磷酸化NMDA 的亚基，使NMDA 受体的功能和数量的增强，同时Ca2+内流增加，进一步激活PKC，形成整个回路的正反馈，从而导致谷氨酸等兴奋性神经递质增加并诱发痛觉过敏，这可能是瑞芬太尼诱导的痛觉过敏的主要机制[9,10]。

1.2 炎症反应与脊髓胶质细胞活化

越来越多的证据表明，炎症反应与阿片类药物诱导痛觉过敏直接相关。阿片类药物已被证明可激活免疫反应，从而产生和(或)释放多种疼痛介质，包括细胞因子、趋化因子、前列腺素和活性氧。这最终导致神经元放电的敏化和阈值降低。阿片类药物的重复给药激活了下行疼痛通路的中央导水管周围灰质(midbrain periaqueductalgrey,PAG)和脊髓内的胶质细胞，引发一连串的信号事件[11]。在阿片样物质诱导的炎症反应的激活中特别重要的是Toll-4 样受体(Toll-4-like receptor,TLR-4)，该受体识别内毒素并产生脓毒性休克[12]。Toll-4 样受体在小胶质细胞中表达，在星形胶质细胞中表达程度较低，并与异常性疼痛和OIH 的发展有关[13]。近年来研究表明，小胶质细胞在疼痛发展过程中起到重要作用，胶质细胞通过调节神经元活性，参与疼痛的传递与调控。研究者发现，在术中输注瑞芬太尼引起术后痛觉过敏的动物模型中，小胶质细胞被激活，几种炎症因子的表达水平显著增加，包括白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)，这说明胶质细胞和炎症因子在RIH 中可能起到一定程度的作用[13,14]。

1.3 内源性神经肽的作用

几种神经肽已显示出抗阿片类药物伤害感受性作用，它们被认为是体内平衡的一部分，在体内平衡中，阿片类药物的外源性给药触发这些肽的释放，进而抵消阿片类药物的镇痛作用，从而导致痛觉过敏和疼痛耐受性的发展[15]。据报道，脊髓中的速激肽受体参与胶质细胞的活化，从而导致痛觉过敏[16]。此外，速激肽受体拮抗剂减弱了吗啡戒断引起的胶质细胞活化和随之而来的OIH 效应，胶质细胞活化可以通过速激肽受体拮抗剂来预防。强啡肽作为一种内源性神经肽，其增加会诱发RIH。在建立的动物模型当中，瑞芬太尼激活了脊髓背根神经节(Dorsal root ganglion,DRG)中的c-Fos 基因(一种受到伤害性刺激后快速表达的基因)，并促使细胞外信号调节激酶2(extracellular regulated kinase 2，ERK2)磷酸化，进而上调强啡肽原 mRNA 和强啡肽水平，强啡肽进一步激活缓激肽受体后导致RIH 的发生[17]。

1.4 阿片受体功能和数量的改变

阿片受体属于G 蛋白偶联受体，是一种双向调节受体，其包含µ、δ、κ、σ 四种受体亚型，当阿片类药物作用于阿片受体后，首先激活抑制性G 蛋白，进而产生镇痛效应，当与兴奋性G 蛋白偶联时，可能会诱发痛觉过敏[18]。瑞芬太尼主要是一种µ受体激动剂，激活抑制性G 蛋白后产生镇痛作用，当长时间大剂量持续应用瑞芬太尼后，激活G 蛋白转换开关，µ受体功能改变，发生抑制性G 蛋白偶联µ受体向兴奋性G 蛋白偶联µ受体的转化，当激活兴奋性G 蛋白后，上述镇痛机制发生逆转，诱发痛觉过敏。也有研究者表明，中枢µ受体的磷酸化、脱敏、以及内吞等在痛觉过敏中起到一定作用[19]。最近，已经有研究者发现瑞芬太尼输注后，神经元限制性沉默因子(Neuron-restrictive silencer factor，NRSF)表达水平增加(一种受体表达的调节因子)，并下调中脑导水管周围灰质中的阿片受体数量水平从而诱发痛觉过敏；这种效应似乎可以通过阻断NRSF 来预防，这可能会成为未来研究中预防/治疗RIH 病的潜在目标[20]。总之，有关阿片类受体数量和功能改变在RIH 中的作用相关研究还较少，仍有待进一步证实。

1.5 抑制性神经递质受体功能降低

脊髓背角是中枢神经系统进行痛觉信息整合加工的重要部位，是接受和调控伤害性感受信息从外周向中枢传递的关键部位。脊髓背角的γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经元是最重要的抑制性神经元，一项研究表明，小鼠神经病理性疼痛模型中，GABA 能系统抑制功能降低，内源性GABA 减少，中枢痛觉过敏的传达增加[21]。瑞芬太尼应用过后出现GABA 减少、GABA 能系统功能降低，研究证实各种疼痛均与脊髓背角的突触抑制减少有关，而增强GABA 能系统的快速抑制可以对抗痛觉过敏[22,23]。这或许可以为预防或治疗RIH 提供新思路。

2 RIH 的防治策略

2.1 NMDA 受体拮抗剂

瑞芬太尼在临床上通常用于缓解围手术期疼痛，但可能会引起术后痛觉过敏。氯胺酮是一种NMDA 受体拮抗剂，低剂量的氯胺酮仍然是临床实践中减少RIH 的选择之一，但尚未完全阐明氯胺酮的作用机理。最近的动物试验[24]表明，氯胺酮在小鼠的大脑皮层区域减少了由CaMK Ⅱ-NMDA 受体介导的瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏，这主要是由于氯胺酮抑制了CaMKII 的激活以及NMDA 受体的磷酸化。一项荟萃分析[25]显示，低剂量氯胺酮(静脉推注≤0.5mg/kg 或静脉输注≤5μg/(kg·min))可减少术后吗啡消耗和疼痛强度，减轻痛觉过敏，而不会增加精神方面不良反应的发生率。同样，在腹腔镜妇科手术中发现，预防性给与0.5mg/kg 氯胺酮降低了痛觉过敏的发生率[26]。然而，也有研究表明，低剂量氯胺酮并未减少开放性妇科手术的痛觉过敏，术后吗啡的消耗量也并未减少[27]。丙泊酚是最常用的静脉麻醉药，也具有NMDA 受体拮抗作用。丙泊酚缓解RIH 的机制复杂，可能涉及NMDA 受体阻滞作用、调节脊髓背角中的神经元NMDA 受体和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)通路[28]。有学者发现，与七氟醚联合瑞芬太尼麻醉相比，丙泊酚联合瑞芬太尼麻醉显著缓解了痛觉过敏，术后消耗更少的阿片类药物[29]。目前，多数研究认为，拮抗NMDA 受体可以缓解RIH，而大剂量氯胺酮因为其精神方面副作用而受到争议，但是用于预防痛觉过敏的低剂量氯胺酮(0.5mg/kg)并不增加相关不良反应，而减少痛觉过敏后或许可以减少谵妄、躁动等精神副作用。

2.2 环氧合酶抑制剂

环氧合酶(cyclooxygenase，COX)的激活与疼痛相关，前列腺素通过激活NMDA 受体刺激脊髓背角的谷氨酸分泌，这一水平的拮抗作用可以通过抑制COX 来实现。COX-1 和COX-2 酶都存在于脊髓中，在痛觉过敏的发展中起重要作用,Peng 等[30]发现COX-2 参与瑞芬太尼诱导的痛觉过敏，并且COX-2 抑制剂可以缓解痛觉过敏。临床研究[31]比较了环氧合酶抑制剂帕瑞昔布钠(COX-2 抑制剂)和酮咯酸(COX-1抑制剂)对痛觉过敏的作用，结果发现瑞芬太尼输注结束后的针刺痛觉过敏和疼痛面积显着增加。与瑞芬太尼组相比，帕瑞昔布钠和酮咯酸预处理都减少了针刺痛觉过敏的面积，帕瑞昔布钠组的面积减少明显大于酮咯酸组，这表明帕瑞昔布钠对RIH 的缓解优于酮咯酸，而且RIH 的发生与COX-2的激活相关性更大。早期研究认为，瑞芬太尼减轻了输注过程中的疼痛和机械性痛觉过敏，但停药后疼痛和痛觉过敏明显高于控制水平。帕瑞昔布钠的预防性给药导致输注过程中瑞芬太尼诱导的镇痛作用增强，并显著降低停药后的痛觉过敏。相反，帕瑞昔布钠的平行给药对瑞芬太尼诱导的痛觉过敏没有任何调节作用[32]。Zhang 等[33]证实，与手术结束时给药相比，在麻醉诱导前静脉注射氟比洛芬酯减少了七氟醚-瑞芬太尼麻醉下接受腹腔镜妇科手术的患者的术后RIH。这些研究提示，COX 抑制剂的使用时机可能至关重要。在预防RIH 方面，COX 抑制剂对乙酰氨基酚的作用与低剂量的氯胺酮效果相似；COX 受到抑制后，前列腺素释放减少从而抑制中枢NMDA 受体激活，这可能是COX 抑制剂可以缓解术后痛觉过敏的重要机制[34]。虽然多数研究认为COX 抑制剂可以预防RIH，但也有研究[35,36]认为，瑞芬太尼输注并不导致脊髓COX 的活化而引起中枢痛觉敏化，且酮咯酸和布洛芬并不能预防瑞芬太尼输注后的痛觉过敏，术后吗啡的消耗量也并未减少。

2.3 阿片受体激动-拮抗剂

阿片受体激动-拮抗剂也叫阿片受体部分激动剂，包括布托啡诺、丁丙诺啡、纳布啡、地佐辛、喷他佐辛等。研究[37]表明，患者肺部手术期间接受瑞芬太尼输注的患者术后在手术切口周围出现明显的痛觉过敏或异常性疼痛区域，而术中以25μg/h 输注丁丙诺啡可以有效防止继发于手术切口的继发性痛觉过敏，但在三个月后与对照组相比没有显示出差异。在动物试验中，地佐辛可通过抑制CaMK Ⅱα 的磷酸化减弱痛觉过敏[38]。许多临床研究[39]也表明，预先使用纳布啡可改善大剂量瑞芬太尼对腹腔镜胆囊切除术患者的术后痛觉过敏；对于腹腔镜胆囊切除术患者而言，术中接受0.3μg/(kg·min)的高剂量瑞芬太尼比接受0.1μg/(kg·min)的低剂量瑞芬太尼具有更高的RIH 发生率以及更大的芬太尼消耗量，且可以通过静脉注射布托啡诺0.2μg/kg 来进行预防[40]。另外，七氟醚-瑞芬太尼麻醉下接受腹腔镜妇科手术的患者，术前使用布托啡诺可有效提高痛阈、减少疼痛面积、改善痛觉过敏[41]。由此可见，阿片受体激动-拮抗剂可以预防或治疗RIH，但是不同药物激动-拮抗受体不尽相同，作用机制也各异，尚需要进一步的研究以证实其作用。

2.4 阿片受体拮抗剂

目前，阿片受体拮抗剂纳洛酮通常用于拮抗阿片类药物的呼吸抑制作用，但同时也会拮抗其镇痛作用。最近研究[42]表明，术中使用大剂量瑞芬太尼可能会引起术后痛觉过敏，联合小剂量纳洛酮0.5μg/(kg·h)不会影响镇痛作用，可反而以减轻术后痛觉过敏，并且选择性逆转阿片类药物的某些不良反应。冯发美等[43]研究证实，与单纯外周神经阻滞相比，小剂量纳洛酮联合外周神经阻滞可以降低患者术后痛觉过敏发生率，并且术后疼痛较轻，也未增加不良反应发生率。应用纳洛酮的患者，其吗啡需要量显著减少，提示纳洛酮可能增强吗啡的镇痛作用。这种自相矛盾的作用机制可能是纳洛酮增强了内源性阿片肽的释放，并使阿片受体上调，并抑制中枢敏化。总之，关于纳洛酮预防痛觉过敏的研究较少，其相关机制及药物剂量还有待深入探讨。

2.5 钙离子通道阻滞剂

钙离子通道开放是突触传递过程中的重要步骤，它能促进突触前释放神经递质和神经调质。细胞内钙离子浓度改变除了能改变细胞膜的兴奋性，还能启动细胞内级联反应，因此，阻断钙通道对调控伤害性反应至关重要。加巴喷丁和普瑞巴林是较常见的钙离子通道阻滞型镇痛药，常用于缓解神经病理性疼痛；其作用机制主要是通过阻断钙离子通道，减少钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质如谷氨酸、P物质的释放、增强抑制性神经递质功能，进而调控伤害性信息的传递[44,45]。加巴喷丁是一种γ-氨基丁酸(GABA)类似物，但是对GABA 受体不具有活性，一项荟萃分析[44]表明，术前给予加巴喷丁可减少术后最初24 小时内阿片类药物的消耗，可以用于预防RIH，且在恶心和呕吐发生率方面没有观察到显着差异。Lee 等[45]证实大剂量瑞芬太尼引起痛觉过敏，包括疼痛强度增加、痛觉过敏面积增加和机械性痛觉过敏阈值降低，通过在术前口服单剂普瑞巴林(300 mg)可以减弱这些影响。因此，这些钙离子通道阻滞剂是防治痛觉过敏的选择之一。

2.6 α2 受体激动剂

右美托咪定是一种高度选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，可能与阿片类药物具有协同作用，并有助于围手术期疼痛的治疗。许多研究表明，右美托咪定可以预防痛觉过敏；术中静脉推注右美托咪定0.2-0.6μg/kg 可减轻瑞芬太尼引起的甲状腺切除术患者的痛觉过敏，且无明显不良反应，同时还发现术后寒战、恶心、呕吐发生率更低，且无性别差异[46,47]。动物研究[48]证实，右美托咪定可以通过调节脊髓NMDA 受体-PKC-Ca2+/CaMK Ⅱ途径来预防瑞芬太尼诱导的痛觉过敏(RIH)；瑞芬太尼导致脊髓背角中NMDA 受体、PKC 和CaMK Ⅱ表达的增加，右美托咪定可以通过调节脊髓背角NMDA 受体的表达、跨膜运输和功能以及PKC 和CaMK Ⅱ水平来改善RIH，这为右美托咪定作为潜在的抗痛觉过敏剂的作用机制提供了新的思路。

2.7 镁剂

硫酸镁是一种临床较常用的镁剂，多用于控制子痫；且可以拮抗NMDA 受体，因此可将硫酸镁用于预防痛觉过敏。研究[49]表明，通过给大鼠鞘内注射硫酸镁后抑制NMDA 受体NR2B 亚基的磷酸化缓解了瑞芬太尼输注后的痛觉过敏。Sun等[50]发现，鞘内注射硫酸镁剂量依赖性地减少了手术切口模式下瑞芬太尼引起的痛觉过敏，并且具有与氯胺酮相似的效果。临床研究[51]发现，静脉注射硫酸镁预防痛觉过敏的半数有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)分别为16.1mg/kg和20.3mg/kg；但是硫酸镁可能会导致面部潮红、出汗、呕吐、心慌、头晕等症状，以及出现呼吸抑制，反应迟钝，腱反射消失和心律失常等副作用，从而限制了在临床的应用。

2.8 氧化亚氮(N20)

氧化亚氮又称笑气，是一种较早使用的吸入麻醉药，通过突触后增强GABA 和甘氨酸激活的配体门控离子通道，在突触前增加GABA 的基础释放量，从而起到增强抑制性突触传递的作用；同时还具有拮抗NMDA 受体的作用。在人类健康志愿者模型中，50%氧化亚氮吸入可减少瑞芬太尼诱发的痛觉过敏、异常性疼痛和连续使用瑞芬太尼停药后的疼痛强度[52]。但是由于氧化亚氮的相关副作用，比如可能诱发巨幼细胞性贫血、叶酸缺乏、高同型半胱氨酸血症、麻醉效能低、弥散性缺氧，以及新型麻醉药的开发，氧化亚氮在临床上的使用愈发减少。有关氧化亚氮预防痛觉过敏方面的研究较少，其作用还有待深入研究。

2.9 电针刺激

电针(Electro-acupuncture，EA)是一种治疗疼痛的有效方法，研究[53]发现丘脑后外侧腹核是将伤害性信息传递到大脑皮层的关键中继站，可以通过瑞芬太尼输注来激活，从而诱发痛觉过敏，电针刺激通过降低神经元的兴奋性来减弱瑞芬太尼引起的痛觉过敏。动物研究表明，电针刺激可减轻瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏，可能是通过减少促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)，白介素(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6 的水平的表达来抑制脊髓小胶质细胞的活化[54]。目前研究[53,54]表明可减少伤害性刺激向中枢神经系统的传递，减轻或阻止中枢致敏作用；动物试验发现电针可有效抑制大鼠缩腿行为，从而缓解痛觉过敏，但临床应用较少，多用于动物试验。

2.10 瑞芬太尼逐渐减停

瑞芬太尼的持续大剂量用药与痛觉过敏有关，一些研究[55]探索了瑞芬太尼逐渐减停对痛觉过敏的影响，结果发现，可显著减轻瑞芬太尼腹腔镜子宫切除术患者术后的痛觉过敏；对甲状腺手术患者而言，与突然停药相比，瑞芬太尼的逐渐减停减少了术后疼痛的发生，且更晚提出镇痛需求，术后阿片类药物消耗更少[56]。一项针对志愿者的研究[57]显示，以2.5ng/mL 靶控输注瑞芬太尼30 分钟，然后每5min 降低0.6ng/mL，直至减停，结果发现，逐渐减停方案组在热痛试验下未出现痛觉过敏，突然停药组在输注停止后45min 后开始出现痛觉过敏，持续时间＜110min。这表明在某些情况下，RIH 可能仅与术后最初几小时有关。因此，瑞芬太尼逐渐减停可能是预防术痛觉过敏的一种简单且廉价的方法，且相较于其他方法具有更少的副作用。

3 小结

总之，瑞芬太尼是一种独特的阿片类药物，与其他阿片类药物相比，它具有一些临床相关的优势，因此广泛用于临床。但是瑞芬太尼与痛觉过敏密切相关，增加阿片类药物消耗，增加患者痛苦，为术后疼痛管理带来困难，尤其是当药物长期使用且剂量较高时。虽然已经有研究验证瑞芬太尼麻醉期间上述策略的有效性，以减少RIH 的发生、持续时间和强度，但目前较多使用的方法还是限制术中瑞芬太尼的剂量，特别是在长时间输注的情况下，联合使用多模式镇痛并递减停药。在未来，非常需要进行大规模前瞻性随机试验，使用标准化的临床方法来诊断和检测RIH，并采用多中心策略进行此类研究，以便找到预防RIH 的最佳方案。