右美托咪定在病态肥胖患者减重手术中的应用研究进展

俞贝贝，赵国庆，宋知遥，胡周婷，李 凯

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

近年来，随着治疗技术的不断提升，减重代谢手术已成为治疗病态肥胖的首选治疗方法，然而，肥胖患者仍会伴随很多相关并发症，如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、关节肌肉疾病以及代谢相关综合征，上述并发症在围术期给麻醉医生带来极大的挑战，并严重影响着手术结果。麻醉用药右美托咪定是一种新型a2肾上腺素受体激动剂，其独特药理和代谢的特点，使得右美托咪定在临床麻醉中的应用更加广泛，但目前其在肥胖患者减重手术中的相关研究鲜少。本文将围绕右美托咪定在病态肥胖患者减重代谢手术中的应用进展作一概述。

1 肥胖

世界卫生组织(The World Trade Organization，WHO)将肥胖定义为影响人体健康的异常或过多的脂肪堆积[1]。肥胖相关体重指数(BMI)的改变增加了患者罹患相关心血管疾病，糖尿病，肌肉骨骼疾病和癌症的风险。肥胖患者的BMI指数常被定义为≥30.0 kg/m2，而病态肥胖患者的BMI指数则为≥40.0 kg/m2。此外，肥胖患者常见的合并症包括Ⅱ型糖尿病及相关循环、呼吸系统疾病[2-3]。肥胖的出现与患者血浆中甘油三酯，胆固醇和低密度脂蛋白的浓度升高，以及高密度脂蛋白的浓度降低密切相关。

2 减重代谢手术

病态肥胖严重影响着患者的身心健康，而通过调整饮食结构，适当的运动或服用减肥药物等对于病态肥胖患者的治疗效果有限。目前，在临床治疗中，减重手术仍是唯一彻底治疗病态肥胖的有效方法。减重手术原理可以分为三大类，即减少吸收型、限制摄入型(胃减容术)、混合型手术[4]。近年来，随着减重代谢外科飞速发展，新型的第四代达芬奇机器人袖状胃切除术成为病态肥胖患者的一种有效且创伤很小的治疗方式。减重手术可以有效减轻患者体重的机制在于其可以有效减少手术者肝脏葡萄糖的合成，增加组织中葡萄糖的摄取，提高对胰岛素的敏感性，增强胰岛β细胞功能，从而缓解患者的Ⅱ型糖尿病，脂肪肝，高血压，脂代谢紊乱等疾病，并可以降低患者的呼吸、心血管系统和关节肌肉压力。由于肥胖患者常有潜在的呼吸功能障碍，且腹腔镜减重手术要求术中CO2气腹，使得肥胖患者有极大手术风险，这严重困扰术中麻醉师对患者的用药管理[5]。

3 肥胖患者麻醉风险因素

在腹腔镜减重手术后的病态肥胖患者中，肥胖相关的合并症、全麻药物、气腹和围术期手术所需要的临床姿势等综合因素会增加患者围手术期中的血液动力学相关并发症的风险[6-9]。在BMI指数高相关的死亡病例中约有70%是由心血管疾病所引起的，其中60%以上是病态肥胖人群[10]。大量研究表明，超重，肥胖和血脂异常都是会改变心血管疾病的重要危险因素[11-12]。病态肥胖患者极易罹患心脏功能受损的心血管系统风险，包括心肌舒张能力受损和心肌损伤[13-14]。此外，病态肥胖患者常发生呼吸肌功能受损、功能残气量下降、分流增加、耗氧量增加、二氧化碳潴留、呼吸功增加、上呼吸道阻力增加、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和低通气诱导的肺动脉高压等诸多病理改变。这些病理特征改变使其更易患肺部并发症，并且使患者对阿片类药物，缺氧和高碳酸血症的敏感性增加，其中值得注意的是麻醉药也会引起患者的呼吸抑制[15-17]。与健康人群相比，肥胖患者在全麻过程中更易发生肺不张的现象。麻醉术中，肥胖患者通常会由于分布容积、局部血流量、全身清除率和血浆蛋白结合力的改变而改变麻醉药物的药代动力学和药效学[18-19]。这些问题会影响麻醉术中的镇痛剂的使用量，从而导致术后止痛效果不佳，最终术中患者会因疼痛控制不足和肺不张致使手术失败。大量研究表明，阿片类药物所引起的呼吸抑制是减重手术围手术期中患者死亡和脑损伤的重要原因[20]。由于病态肥胖的患者常具有与气道相关的解剖和呼吸生理特征的改变，导致其面罩通气困难，喉镜检查和插管困难，声门上气道装置(SAD)使用失败以及呼吸困难的风险较高。研究表明，病态肥胖患者发生严重气道并发症的风险至少是普通患者的四倍[21]。此外，病态肥胖的产生还与胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌受损等因素密切相关。由于胰岛素抵抗以及血脂异常，使游离脂肪酸增多，最终导致脂代谢紊乱及Ⅱ型糖尿病的发生[22]。

4 右美托咪定

4.1 右美托咪定的药理特点

右美托咪定是一种新型的高度选择性的α2-肾上腺素能激动剂，同时也是美托咪定的右旋对映体(a甲基化的依托咪啶)。右美托咪定的清除半衰期为2-3 h，其具有抗焦虑，镇静和镇痛等特点，但对呼吸系统的影响却很小。目前研究发现，右美托咪定适用于重症监护室中的短期或长期镇静，其阿片保留效应和无呼吸抑制作用使其成为一种有吸引力的辅助麻醉药物，可用于术后呼吸并发症风险较高的肥胖患者[23]。在临床应用中，阿片类药物常具有明显的药物毒副作用，例如呼吸抑制，恶心和呕吐，谵妄，体温过低，痛觉过敏，便秘等。为了避免呼吸抑制引起的术后低氧血症，麻醉科医生常会延长机械通气时间，从而对患者的呼吸道造成机械性损伤。由于上述药物毒副作用的存在，尤其是在肥胖患者减重手术中，阿片类药物的常规围手术期使用受到了广泛的质疑[24]。

临床研究表明，α2-激动剂具有相对较好的止痛效果，其术后的镇痛作用会减轻阿片类药物引起的痛觉过敏，从而减少患者对阿片类药物的依赖。α2激动剂能分别与中枢神经系统和外周循环系统中的的α2肾上腺素能受体结合，从而抑制中枢交感神经，使患者血压和心率下降，从而使手术者机体达到较好的状态[25]。此外，术后的α2-激动剂的镇痛作用能明显减少患者的呼吸抑制、谵妄、昏迷和其他阿片类药物所导致的药物副作用[26]。

4.2 右美托咪定对呼吸的益处

此外，研究表明，病态肥胖患者的重要病理特征之一是限制性肺疾病的患病率较高[27]。右美托咪定能通过刺激血管平滑肌中的绝大部分的α2受体，从而增强缺氧的肺血管收缩，进而改善肺通气/灌注率，最终提高患者的血氧结合率。文献指出，当右美托咪定增加，会导致血液中的一氧化氮水平升高，从而会减少肺内氧分流[28]。此外，右美托咪定的应用可以下调各种炎性介质从而达到保护性呼吸作用[29-30]。Lee SH等人研究表明麻醉用药右美托咪定的应用，减少了接受肺癌手术的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的死腔量，并改善了肺顺应性和氧合作用[31]。有研究表明，当右美托咪定用于法洛四联症的患儿麻醉时，相对于阴性对照组，右美托咪定使用组的患儿显著改善了肺泡血氧结合率[32]。除了在镇静和心血管应用外，右美托咪定被发现对哺乳动物尤其人体具有显著的改善通气作用[33]。由于右美托咪定有镇痛作用及对通气有促进作用，其可作为患有呼吸系统并发症的病态肥胖患者首选麻醉用药[34]。

4.3 右美托咪定减少术中应激反应

外科手术过程中的应激反应是外科损伤的主要细胞因子和神经内分泌后遗症，常导致儿茶酚胺，糖皮质激素，生长激素和胰高血糖素迅速升高，这些激素会诱发一系列代谢调节，从而导致术后发生代谢分解和底物动员。有证据表明，高风险成年患者对严重损伤所致的长期代谢分解反应与发病率和死亡率增加有关[35]。Uyar等[36]发现，在麻醉诱导前，单次推注右美托咪定(1μg/ kg)可减轻开颅患者的神经内分泌反应，并且与安慰剂组相比，右美托咪定组的血浆皮质醇和葡萄糖水平明显降低。当右美托咪定用作全身麻醉的辅助用药时，α2-肾上腺素能受体的突触激活介导的交感神经活性能减弱外科手术中各种有害刺激的应激反应，从而维持围手术期血液动力学稳定性[37]。

4.4 右美托咪定减少术后恶心呕吐

此外，术后恶心呕吐(PONV)被认为是影响肥胖患者减重术后康复的最常见原因[38]。据报道，PONV是使用挥发性麻醉药所导致，其次是麻醉时间和术后使用阿片类药物[39]。尽管目前尚不清楚α2-激动剂在临床中抗患者发生恶心作用的机制，但大量文献表明它们确实具有止吐的作用，并可以降低阿片类药物诱导的PONV。此外，交感神经兴奋和儿茶酚胺释放会增加PONV发生，而右美托咪定可以通过其有效调节交感神经和副交感神经平衡，从而抑制交感神经发挥止吐作用[40-41]。

4.5 右美托咪定对血糖的影响

研究表明，发生应激时，下丘脑的刺激会导致肾上腺皮质营养激素的释放，进而导致皮质醇水平突然升高。皮质醇从人体储存中调动蛋白质和脂肪，它们可用于合成葡萄糖，从而导致高血糖，由此产生的高血糖症可能会对患者的预后产生不利影响，与术后感染和死亡密切相关[42]。通过对免疫系统产生毒害影响，从而增加术后并发症的发生率。有研究表明术中患者的平均血糖增加至20 mg/dL，会致使不良结局增加30%[43]。手术刺激后血糖升高，血糖升高幅度与手术对组织的损伤程度之间具有较高的相关性[44]。