SGLT-2抑制剂在糖尿病伴慢性肾脏病结局中的作用进展

李 欢，杨茂光，何扬芳，蔡寒青

(吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春130041)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)已成为一种常见的慢性流行性疾病，据估计目前全世界有4.15亿成年人(每11人中即有1人)患病，预计到2040年，这一数字还会继续增加到约6.42亿[1]。肾功能通常随着年龄的增长而下降，这表现为40岁以后，平均eGFR下降速度约为1 ml/min/1.73 m2/年，而与糖尿病相关的eGFR 加速下降，可能达到2-5 ml/min/1.73 m2/年[2]，多种因素导致了这种迅速的eGFR下降，包括不受控制的高血压、肥胖、高血糖，可能还与2型糖尿病常伴随的高尿酸血症、高脂血症等代谢紊乱及慢性炎症状态有关。近年来研发的SGLT-2抑制剂具有独立于胰岛素或胰岛素敏感性的独特降糖作用机制，目前在美国有4种药物被批准使用：达格列净，卡格列净，恩格列净和埃格列净。

1 肾脏功能与葡萄糖稳态

正常的肾功能对于维持葡萄糖稳态十分重要。当空腹血糖在5.0-5.6 mmol/L左右时，机体通过食物和葡萄糖生成、葡萄糖降解以及人体对葡萄糖的能量需求、肾脏过滤和再吸收所有葡萄糖以保持糖代谢的平衡。在正常的生理条件下，几乎所有的葡萄糖以大约每天162-180 g(900-1 000 mmol)的速度被肾脏滤过及重吸收，葡萄糖重吸收的主要促进因素是钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)，它负责大约80%-90%的肾脏葡萄糖再吸收[3]。此外，肾脏的葡萄糖异生，即从乳酸、甘油和氨基酸等前体中形成葡萄糖-6-磷酸也有助于调节体内葡萄糖的稳态。在空腹状态，肾脏对葡萄糖生成的贡献是大约25%，但餐后状态下增加到高达50%-60%，大约相当于空腹状态下15-25 g及餐后35-55 g的葡萄糖输出[4]。

在糖尿病患者中，肾脏滤过的葡萄糖量增加，肾脏SGLT-2和葡萄糖转运体 2(GLUT-2)的表达上调导致肾脏葡萄糖重吸收增加多达30%，促进了高血糖恶化，与之伴随的钠的重吸收增加也会导致血容量增加和血压升高[3]。一项研究表明,与健康对照组相比，糖尿病患者的肾脏葡萄糖生成增加了3倍[5]。

2 糖尿病肾脏病的风险因素及机制

高血糖会诱发许多病理生理过程，最终导致与糖尿病相关的微血管并发症。糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)，是糖尿病主要的微血管并发症之一。典型的DKD包括三种主要组织学改变：肾小球基底膜增厚、系膜扩张和肾小球硬化，长期高血糖通过诱导影响细胞内信号通路、转录因子、细胞因子、趋化因子和生长因子的代谢和血流动力学变化，导致这些组织学表现[6]。高血糖引起的氧化应激被认为是糖尿病大血管和微血管相关并发症的主要因素，高水平的葡萄糖已被证明是导致肾纤维化、血管通透性增加和肾小球超滤的诱发因素[7]。此外，已证实高血糖可以激活全身和肾脏局部的肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)，以改变肾小球血流动力学并促进高血压发生，而高血压也是糖尿病的常见合并症，约60%的2型糖尿病患者可合并高血压病，均进一步增加了肾小球内高压和微量白蛋白尿的风险[8]。DKD的其他风险因素还包括高龄、性别、种族、长病程、肥胖(尤其是腹型肥胖)、高盐饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄人过多等。

3 SGLT-2 抑制剂在糖尿病肾脏保护中的作用

目前多项研究结果显示，新型降糖药物SGLT-2 抑制剂的影响已转化为主要的临床益处，除显著降低糖化血红蛋白(HbA1C)、体重和血压外，SGLT-2 抑制剂还显示了其他可能影响肾功能的潜在有益影响，如减少蛋白尿和高尿酸血症等。

3.1 HbA1c的降低

如前所述，长期高血糖是导致肾功能受损的重要因素，长期高血糖最可靠的指标之一是糖化血红蛋白(HbA1c)，显示了近2-3个月期间的平均血糖控制情况。英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 是一项针对4585例新诊断2型糖尿病患者强化治疗的前瞻性观察研究，它表明HbA1c每减少1%，微血管并发症的风险就会降低37%[9]。所有SGLT-2抑制剂都显示出显著降低HbA1c的作用，在100 mg和300 mg卡格列净单药治疗26周的情况下，HbA1c分别降低了0.77%和1.03%；当联合二甲双胍治疗时，100 mg和300 mg的卡格列净治疗组均使HbA1c下降了1.8%[10]。5 mg和10 mg的达格列净单药治疗24周使HbA1c与基线相比分别下降了0.77%和0.89%；在应用二甲双胍血糖未完全控制的患者中，5 mg和10 mg的达格列净联合二甲双胍治疗时，也观察到HbA1c分别下降了0.71%和0.84%；10 mg和25 mg的恩格列净单药治疗24周也看到了HbA1c分别降低0.74%和0.85%的疗效；恩格列净10 mg及25 mg联合二甲双胍治疗24周时，HbA1c较基线分别降低了0.70%及0.77%[11]。

3.2 体重下降

肥胖是糖尿病、高血压和CKD的共同危险因素，肥胖会使CKD的风险增加约20%-30%。据报道，体重减轻了糖尿病、高血压和CKD的风险并延缓其进展[12]。使用SGLT-2抑制剂时平均尿糖排泄量约为65-100g/天，相当于丢失净热量260-400kcal/天，最终转化为显著的体重减轻[13]。与安慰剂相比，在第26周时卡格列净100 mg和300 mg的剂量，患者减重分别为1.9 kg和2.9 kg，随访研究表明，这种体重下降作用保持至104周[10]。研究发现24周的达格列净(5 mg和10 mg)单药治疗导致体重下降2.8和3.2 kg，与二甲双胍治疗相结合体重减少大约3.0 kg，单独应用二甲双胍减少2.2 kg。最近的研究表明，达格列净长期治疗的减重作用可维持4年之久[14]。

3.3 降低高血压和肾小球内压力降低高血压和肾小球内压力

高血压是CKD的一个独立的危险因素，与CKD的快速发展有关，降低血压已被证明可以减缓肾脏疾病的进展，并降低终末期肾病(end-stage renal disease ESRD)的风险。在肾脏病饮食改变研究[15]的长期随访中，与达到常规目标血压(140/90 mmHg)的患者相比，那些达到严格目标血压(120/80 mmHg)的患者肾功能衰竭的危险率(HR)更低[HR：0.68(95% CI：0.57-0.82)，P<0.001]。对非糖尿病肾病患者的大量抗高血压方案的11项随机临床试验进行的meta分析发现，收缩压(SBP)控制在110-129 mmHg范围与肾脏疾病进展风险最低有关[16]。在对13项安慰剂对照研究进行的分析中，与安慰剂相比较，10mg达格列净治疗24周使SBP较对照组平均多下降4.2 mmHg，舒张压(DBP)平均多下降2.3 mmHg[17]。SGLT-2 抑制剂降血压的作用机制尚不完全清楚，但被认为是独立于eGFR的“噻嗪样”效应的结果[18]。

3.4 微量白蛋白尿的减少

大量白蛋白尿(白蛋白排泄≥300 mg/天)是肾脏损伤的一个显著标志，也已被证明导致CKD的进展；微量白蛋白尿，定义为30-300 mg/天之间的白蛋白尿排泄，并不是肾损伤或CKD的标志，然而它代表全身内皮功能障碍，是心血管疾病的危险因素，它可以波动，并在多达1/3的糖尿病患者中可逆转到正常白蛋白尿[19]。对T2DM伴高血压患者的两项临床试验进行的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗的横断面研究显示，相对于安慰剂，应用10mg/日达格列净治疗12周可降低蛋白尿33%,最近对11个第3阶段临床试验的汇总分析表明，这种效应独立于基线eGFR水平[20]。

3.5 尿酸的降低

肾脏是维持尿酸稳态的主要器官，可清除大约2/3机体产生的尿酸。许多大型前瞻性研究表明，高尿酸血症(sUA)与肾病之间存在关联。一项持续长达25年，包括177570名患者随访数据的研究数据库显示，高血尿酸水平与ESRD之间存在独立关联[21]。高尿酸血症也与尿酸和草酸钙肾结石的形成有关；sUA也被认为通过促进炎症过程和改变肾小球血流动力学来损害肾脏，并通过尿酸结晶直接引起结石[22]。高血糖、高胰岛素血症和SGLT-2 抑制剂已被证明通过影响细胞外液体积、渗透性利尿和可能直接影响SGLT-2来影响尿酸排泄。SGLT-2 抑制剂的促尿酸排泄效应似乎是继发于传递到集合管的高葡萄糖，GLUT-9(SLC2A4B)在集合管重新吸收葡萄糖，以换取尿酸分泌[23]。

4 SGLT-2抑制剂在肾功能受损患者中的使用

SGLT-2抑制剂已被证明具有轻度利尿作用。对应用二甲双胍和ACEI或ARB背景治疗的2型糖尿病患者进行卡格列净治疗的研究发现，经过1周的治疗后，患者尿量略有增加(相对于安慰剂约增加160 ml/24小时)，第12周时恢复；然而，其他体积状态的指标，如血尿素氮(BUN)、血清肌酐和红细胞压积在第12周仍保持适度升高[24]。在一项持续12周的短期研究中，显示应用达格列净后的尿量略呈现出剂量依赖性增加，BUN略有增加，红细胞压积也有轻度、剂量依赖性的增加[25]。目前的证据表明，SGLT-2抑制剂长期治疗后(52周)的eGFR的微小变化在停止治疗后3周逆转，表明应用SGLT-2抑制剂治疗肾功能的初始变化是血液动力学变化的结果[26]，使用SGLT-2抑制剂观察到的eGFR的初始下降很可能与收缩压下降、渗透利尿和传入动脉张力增加有关[27]，这种eGFR 的可逆减少被认为是继发于肾脏的管-球反馈机制，即增加了向致密斑的钠传递的结果。

12项双盲试验的meta分析[28]显示，达格列净与急性肾损伤或肾功能恶化的风险增加无关。与安慰剂相比，恩格列净与肾病进展缓慢和临床相关肾脏事件的发生率降低有关，具体而言，肾病的恶化减少了39%，从微量蛋白尿到大量蛋白尿的进展减少38%，血液透析率减少了55%，此外，在这项试验中，心血管疾病死亡率降低了38%(其中约1/3是猝死事件)，充血性心力衰竭相关住院率下降了34%[29]。

卡格列净与糖尿病合并肾病患者的肾脏事件之间关系的临床评价(Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE)试验[30]是首个设计降糖药物与肾脏结局的研究，覆盖了34个国家和地区的690个中心，共纳入4401例T2DM伴CKD患者，中位随访2.62年，证实了卡格列净为首个具有肾脏硬终点(包括肌酐翻倍、进展为ESRD或肾性死亡)获益的降糖药。100 mg/日卡格列净治疗与安慰剂相比，两组HbA1c平均差值-0.25%[95%CI：-0.31，-0.20]；体重平均差值-0.8 kg[95% CI：-0.92，-0.69]；SBP平均差值-3.30mmHg[95% CI：-3.87，-2.73]。卡格列净组中由终末期肾脏病、肌酐水平加倍或肾脏原因死亡构成的肾脏复合结局的相对风险比安慰剂组低34%(HR：0.66；95%CI：0.53-0.81；P<0.001)，终末期肾脏病的相对风险比安慰剂组低32%(HR：0.68；95%CI：0.54-0.86；P=0.002)。此外，卡格列净组中心血管死亡、心肌梗死或卒中(HR：0.80；95% CI：0.67-0.95；P=0.01)以及心力衰竭住院(HR：0.61；95% CI：0.47-0.80；P<0.001)的风险也较低。

5 目前糖尿病合并CKD患者的治疗建议

美国糖尿病协会(ADA)[31]建议改善血糖是控制糖尿病合并CKD的一种手段，当DKD患者应用二甲双胍治疗时，HbA1c不达标或不能耐受二甲双胍，推荐优先考虑联合治疗来延缓CKD进展，包括SGLT-2抑制剂在内的降糖药物；此外，还应处理任何潜在的危险因素如高血压。ADA还建议糖尿病、高血压、蛋白尿或CKD的患者考虑使用RAS抑制剂，但是高钾血症和肾功能不全的患者，不建议使用这些药物的组合。如果应用最大耐受剂量的ACEI或ARB不能实现目标血压，利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂都可以作为附加治疗。对RAS阻滞剂(ACEI或ARB)联合额外的抗高血压药物(β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或噻嗪样利尿剂)基础上加用达格列净的研究表明，SBP没有临床意义上的增加、降低或低血压的风险[32]。但是应在启动SGLT-2之前进行肾功能评估，并在此后定期进行评估，以确保足够的肾功能。目前FDA已批准恩格列净、卡格列净及达格列净三种SGLT-2抑制剂均可以在eGFR>45 ml/min/1.73 m2时使用，当eGFR <30 ml/min/1.73 m2[31]时，所有SGLT-2制剂都是禁忌的。《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[33]也指出：SGLT-2抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用，DKD患者在降糖药的选择中需权衡利弊，选用有利于控制并发症或不加重并发症的抗高血糖药物。2019ESC/EASD指南[34]指出糖尿病合并CKD患者同样具有较高的心血管疾病风险，SGLT-2抑制剂在控制糖尿病、CKD及相关心血管疾病时具有优势，宜优先推荐使用。