脂质代谢与肺癌相关性及其潜在治疗靶点

贺肖梦 郑 燕

脂质代谢调节机制在肿瘤发生发展中的重要性已得到广泛关注。通过增加多种脂肪生成酶的表达，肿瘤细胞可以诱导新生脂肪形成，甚至有研究者认为新生脂肪组织生成的增加可作为多种侵袭性肿瘤的新型标志[1]。肺部肿瘤常存在血管异构，在限制肿瘤细胞营养供应的同时，造成细胞缺氧微环境，最终诱导肿瘤细胞发生包括脂代谢在内的多方面代谢变化[2]。本文就脂质代谢与肺癌的相关性作一综述，并对脂质代谢中的肺癌潜在治疗靶点进行讨论。

1 吸烟-脂代谢异常-肺癌

吸烟是公认的肺癌高危因素，吸烟可影响体内血清胆固醇（三酰甘油、极低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇）水平和载脂蛋白（载脂蛋白A-I和载脂蛋白B）表达，且差异水平与日吸烟量关系密切。此外，吸烟可以明显促进脂质过氧化发生。动物实验结果显示，烟草暴露使小鼠肺部脂质和脂质相关蛋白种类发生变化，进而导致肺部组织发生氧化应激，免疫反应等一系列改变[3]。Ortega-Gómez 等[4]发现，肺腺癌中吸烟者与非吸烟者脂质代谢相关基因表达存在明显差异。上述研究提示，吸烟引起的脂质代谢改变可能影响肺癌发生发展。

2 脂质代谢关键酶与肺癌

脂质代谢是在一系列酶作用下进行的生化反应过程，对体内各类活性物质的转化至关重要。脂质代谢关键酶是肺癌治疗中的潜在靶点之一，其表达及活性改变直接影响肿瘤细胞新生脂肪的形成，进而影响疾病进展。

2.1脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FASN）与肺癌 FASN 是合成脂肪酸的关键酶，在多种肿瘤中均有表达上调现象。此外，FASN 对肿瘤细胞存活至关重要，在结肠癌[5]、乳腺癌[6]和肾细胞癌[7]中，其过表达与预后不良、癌症复发风险较高和耐药性相关。肺鳞癌研究中发现，疾病发生和发展的早期伴有FASN表达和活性增强[8]，提示FASN 在早期肺癌中的过度表达可能与肿瘤的侵袭性相关。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌治疗中的关键靶点，EGFR 突变，患者可采用EGFR 抑制剂改善病情。Ali 等[9]发现，EGFR 可以上调FASN 表达，且EGFR-FASN 信号激活与获得型酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 耐药的EGFR 突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞增殖密切相关。突变的EGFR 通过调节FASN 产生16-C 饱和脂肪酸棕榈酸酯，进而诱导细胞发生TKI 耐药。

奥利司他可抑制FASN 生成，诱导EGFR 泛素化并减弱EGFR 信号，最终在体内外抑制肿瘤发展。另有研究发现，EGFR 突变和非突变患者存在脂质差异，其中包括多不饱和脂肪酸和磷脂[10]。利用RNA 干扰（small interfering RNA，siRNA）技术沉默肺癌细胞A549 和NCI-H1299 中FASN 的表达，明显抑制肺癌细胞增殖速率，减弱A549 的迁移侵袭能力。研究显示，FASN 抑制剂能影响Akt/ERK 信号和葡萄糖代谢，最终改变肺癌细胞的恶性表型[11]。TVB-2640是一种高效的FASN 抑制剂，其与紫杉醇联合使用在NSCLC 和乳腺癌等肿瘤中均已取得较好的治疗效果[12]。TVB-3166 则能显著降低多种肺癌细胞中β-微管蛋白表达，抑制细胞克隆形成[13]。另有研究发现，FASN 抑制能增强NSCLC 放疗敏感性[14]。FASN抑制剂单药或与紫杉醇等药物合用在肺癌治疗中有较好的临床开发前景。

2.2硬脂酰CoA 去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）与肺癌 SCD1 在肺癌中表达丰度高，体内外研究结果均显示其与肿瘤发生、迁移和侵袭关系密切[15]，提示SCD1 可能是肺癌起始细胞中的关键调节因子。Noto 等[16]从肺腺癌患者中抽取恶性胸腔积液为培养基，进行肺癌细胞成球实验，发现SCD1 表达明显上调。沉默SCD1 则明显降低细胞成球率，同时减弱细胞干性基因表达，这提示SCD1 与肺癌干细胞的形成和增殖正相关。深入研究表明，SCD1 能通过β-catenin 信号影响转录共激活因子的稳定和核定位，进一步调控肺癌细胞干性改变，且三者在肺癌中的共表达与疾病不良预后相关[17]。

SCD1 抑制剂能明显降低EGFR 过表达肺癌细胞的增殖，并导致细胞周期进展延迟和细胞凋亡增强。小分子SCD 抑制剂CVT-11127 能抑制人肺癌细胞中的SCD 活性，进而阻断细胞周期，触发程序性细胞死亡[18]。Nashed 等[19]还发现，CVT-11127 能增加吉非替尼的抗肿瘤生长作用。另有研究报道，阻断SCD1 可逆转肺癌干细胞对顺铂的耐药[20]。综上，SCD1 可能是肺癌诊疗中的潜在生物靶标之一。

2.3ATP 柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）与肺癌 ACLY 催化细胞质中柠檬酸盐转化为草酰乙酸，并生成乙酰辅酶A 参与脂类从头合成。研究显示，靶向ACLY 的抗肿瘤增殖和转移效果明显[21]，其中抗肺癌作用更可能与细胞干性相关[22]。肺癌细胞中ACLY 存在过表达现象，而抑制ACLY 能限制肺癌细胞分化和凋亡，最终导致细胞增殖抑制[23]。但是在不同年龄阶段的NSCLC 患者中，ACLY 的表达水平与局部肿瘤分期和总生存期的关系相矛盾[24]。

ACLY 沉默可以抑制肺腺癌细胞系A549 新生脂肪生成和细胞增殖，并诱导细胞发生生长停滞[25]。利用ACLY 抑制剂SB-204990 则能有效降低人肺癌细胞HOP62 的细胞活力和增殖能力[26]。机制研究提示，ACLY 抑制的抗肺癌作用可能是通过减弱磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）的信号传导和上调E-钙粘蛋白的表达实现[23]。此外，他汀类药物作用ACLY 敲除肺癌细胞能下调PI3K/Akt 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，两者有协同抗肿瘤作用。

3 胆固醇与肺癌

胆固醇参与调节包括ABCG2 蛋白（ATP binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）在内的多种膜蛋白表达。ABCG2 过表达降低NSCLC 对铂类药物的敏感性，并与Ⅰ期NSCLC 患者复发率正相关[27]。进一步研究发现，肺腺癌患者中产生铂类快速化疗抵抗的多伴有血清总胆固醇水平上升，同时肿瘤组织ABCG2 表达也呈上调趋势。体外实验证实，胆固醇诱导的ABCG2 过表达加速A549 细胞对铂类治疗的耐药性，使用ABCG2 抑制剂联合铂类能够逆转此类耐药，显著提高化疗敏感性[28]。

回顾性研究显示，确诊前后使用他汀类药物（主要是辛伐他汀）均有益于降低肺癌特异性死亡率[29]。BIM 基因是bcl-2 基因家族的成员，可促进凋亡细胞的死亡，在肺癌中起重要作用[30]。体外研究表明，吉非替尼处理H1975 细胞后，BIM 基因的表达受到抑制，而辛伐他汀能恢复BIM 的表达，诱导含有抗EGFR突变的NSCLC 细胞凋亡[31]。此外，辛伐他汀能抑制H1299 和A549 细胞增殖、迁移和侵袭，研究认为NOD 样受体蛋白3（NLRP3）-caspase-1-白细胞介素（IL）-1β 和IL-18 信号通路在其中发挥关键作用[32]。

4 小 结

本文重点综述了脂质代谢和肺癌的相关性，着重指出了其中潜在的治疗靶点，并对其临床意义进行讨论。多项研究均显示，通过抑制肺癌中脂质代谢关键酶（FASN、SCD1、ACLY）的活性和使用他汀类降脂药物，均能起到有效的抗肿瘤作用。进一步研究脂质代谢与肺癌之间的关系，寻找其中潜在的疾病治疗靶点，有望为临床治疗提供新的可能。