JAK 抑制剂治疗系统性红斑狼疮研究进展

张依婷 李亚妤

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）在我国是一种常见的慢性风湿免疫性疾病，可造成神经、血液、泌尿等全身多系统损害。糖皮质激素、细胞毒药物及免疫抑制剂是目前临床上最主要的SLE 治疗药物，但这些药物靶向性较弱，且可导致各种毒副作用，在长期服用后减量或停药处理过程中可能存在高复发性等弊端[1]。SLE 发病机制复杂，一般认为是多因性的，涉及遗传因素（如染色体畸变、基因突变、染色体数目异常）、环境因素（如紫外线，化学因素、饮食因素、感染因素和过敏原）等[2]。多项研究表明，SLE 患者体内存在多种细胞因子的异常表达，包括白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等，其中IL-17、IL-10、IL-23 与SLE 疾病病程相关[3]。而上述细胞因子可在细胞内通过Janus 激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路传递信号，多项研究表明此通路与炎症及多种自身免疫性疾病有关[4]。JAK 抑制剂是靶向JAK/STAT信号通路的小分子药物，实验表明其靶向性及安全性较高，经临床试验证实对SLE 具有良好的疗效[5]，可以为SLE 的治疗提供更安全有效的方法。本文就JAK 抑制剂对SLE 的治疗进展情况进行阐述。

1 JAK 抑制剂治疗SLE 的作用机制

1.1JAK/STAT 信号通路 JAK/STAT 信号通路是十分重要的信号转导通路，大多数细胞因子、生长因子、激素等的信号传导均可通过JAK/STAT 通路进行。基本传导过程：细胞因子（如IFN-γ 等）与靶细胞上相应的受体结合后，受体可发生二聚体化，即可激活与之耦联的蛋白酪氨酸激酶JAKs[6]。JAKs 主要包括JAK1、JAK2、JAK3 及酪氨酸激酶2（TYK2）四个非受体型酪氨酸激酶，人体内各组织细胞中大量存在JAK1、JAK2 和Tyk2，其在机体生长、神经系统发育和造血方面发挥调节作用，而JAK3 主要存在于骨髓和淋巴系统中，参与机体的免疫应答过程。研究显示一种细胞因子可以激活多种胞内JAKs，或多种细胞因子同时激活相同JAKs 发挥生物学效应[7]，即一对多或多对一，细胞因子与JAKs 之间并不存在一一对应关系。而后活化的JAKs 与STAT 单体结合促使其磷酸化。STATs 是一种信号转导和转录激活因子[8]，能与DNA 结合。不同的STATs 成员之间有很大的差异，这使得STATs 可以和各种不同的转录调节相关联[7，9]。主要结合对包括：干扰素受体（STAT1/2），IL-6受 体（STAT3），IL-12 受 体（STAT4），IL-2 受 体（STAT5），IL-4 和IL-13 受体（STAT6）等。STAT 分子磷酸化后形成二聚体可以穿越核膜，在细胞核中参与调控下游的靶基因[10-11]，靶基因的启动子与相应的二聚体结合，进而激活相应基因的转录和表达[12-13]。综上过程，可见在细胞因子介导的免疫反应和免疫调控中JAK/STAT 通路具有重要的作用，许多免疫疾病及炎症的发生与JAK/STAT 信号通路的持续激活有着密切关联[14]。

1.2JAK/STAT 信号通路与SLE SLE 的一个特征性表现是细胞因子失调，而JAK/STAT 信号通路为Ⅰ型、Ⅱ型干扰素（IFN-α/β、IFN-γ 等）及IL 等SLE 相关因子的主要信号介导通路[15]。目前已知IFN 可以诱导产生许多趋化因子，在SLE 发生和发展中具有重要作用，IFN 血清学水平与SLE 活动性及临床体征、实验室指标相关，可以作为一个生物学标志判断SLE 的活动度。IL-6 是一种参与免疫进程的Th2 类细胞因子，研究表明，SLE 患者体内IL-6 水平与疾病的活动性呈正相关，IL-6 与IL-6R 结合后即可激活JAK/STAT 信号通路进行信号转导[16]，此信号可刺激B 细胞使之功能亢进，促进自身抗体的分泌，进而导致免疫功能障碍。JAK 抑制剂是一种小分子药物，靶向JAK/STAT 信号通路中的JAKs，其通过抑制JAKs 介导的下游信号转导，抑制SLE 相关致病性促炎细胞因子和趋化因子的作用及相关基因的表达，缓解SLE 的症状并减缓其进展，为治疗SLE 提供了新的选择。有研究表明，JAK 抑制剂对于狼疮所致皮炎、肾炎和滑膜炎均有不错的疗效[17]。由于许多细胞因子均可通过JAK/STAT 信号通路发挥生物学效应，因此其信号转导级联反应过程很复杂，若JAK 抑制剂可以选择性阻断其中不同的环节，那么产生的治疗靶点可能比现有的更多，靶向性、安全性及有效性均更高。但正是因为其反应交互相关，SLE 的发病机制十分复杂，目前JAK/STAT 信号转导通路在SLE发生发展及JAK 抑制剂治疗SLE 的详细机制还有待进一步研究。

2 JAK 抑制剂代表药物

2.1Tofacitinib Tofacitinib 为第一代JAK 抑制剂，靶向JAK3，也有相对弱的JAK1 和JAK2 抑制作用。Tofacitinib 通过抑制JAK3 磷酸化，从而阻断JAK/STAT 信号通路，使下游如IL-6、IFN-γ 等SLE 相关致病性促炎细胞因子及趋化因子的合成减少，进而抑制了CD4+T 细胞增殖，多种炎症细胞因子的合成和分泌被阻断，从而达到抗炎、调节免疫的作用。Tofacitinib 还可以通过有效抑制抗原特异性抗体反应，进而影响生发中心形成、抑制B 细胞和T 细胞分化增殖及Ig 类别转换，且血清总IgG 水平可在一定程度被降低，从而抑制体液免疫反应。Tofacitinib 能够在TNF 单抗耐药或不应答的患者中产生良好效益，可以缓解和降低疾病活动性。研究表明，Tofacitinib可能是一种有效的单药治疗方式，能够改善自身免疫性[18]，在SLE 及其相关血管损伤中具有潜在的益处[19]；也有动物实验支持Tofacitinib 与激素联用效果更佳[20]；但同时，Tofacitinib 的使用会造成血液毒副作用以及感染、肝损害等不良作用的增加。目前Tofacitinib 用于SLE 的治疗处于Ⅲ期临床试验阶段，但已被批准用于治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎等风湿免疫类疾病。

2.2Baricitinib Baricitinb 也是第一代JAK 抑制剂，主要靶向JAK1 及JAK2，具有轻度抗TYK2 活性和极少抗JAK3 活性的作用。JAK1 和JAK2 广泛分布于人体内各组织、细胞中，在细胞膜上从细胞因子或生长因子-受体相互作用时诱导进行信号传输，在机体生长、神经系统发育、免疫细胞功能和造血方面发挥调节作用。Baricitinib 主要阻断包括Ⅰ型、Ⅱ型干扰素，以及IL-6、IL-12、IL-23 等其他相关的细胞因子，从而减轻SLE 的关节炎或皮疹等症状[21-22]。但使用Baricitinib 会使淋巴细胞减少，应关注使用者淋巴细胞、中性粒细胞及血红蛋白水平，一旦低于规定值，应立即中断Baricitinib 的使用[23]。其他可能引起的不良反应还有上呼吸道感染、恶心、疱疹、肺结核、恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病、血栓形成、胃肠道穿孔等，研究表明严重不良反应的发生率很低，绝大多数副作用均为轻至中度。目前Baricitinib 已被批准用于治疗类风湿关节炎中，在最近一项随机、双盲的全球Ⅱ期试验中，对比安慰剂，服用Baricitinib（每天1 次，每次4mg）的SLE 患者中，关节和皮肤症状方面得到改善的比例更高，研究提示Baricitinib 对SLE有较好的临床治疗效果[24]。

2.3Filgotinib Filgotinib 为第二代JAK 抑制剂，靶向JAK1，虽然其抑制作用有限，但仍可发挥多种途径的抗炎作用，在临床实验中显示对SLE 相关的血管损害、关节炎及皮疹等有一定的疗效[25]。其安全性较第一代JAK 抑制剂有所提高，特别是淋巴细胞减少的情况大大缓解；虽然可能会增加感染风险，但带状疱疹、肝损害等不良反应低于Tofacitinib 及Baricitinib，权衡之下其安全性相对较高[26]，具有较好的发展前景。研究表明，就限制毒性而言，Filgotinib 对JAK1 的选择性可能具有理论上的优势，但现有的实验结果仍无法肯定[27]。截至目前Filgotinib 治疗SLE的研究进程仍处于Ⅱ期临床试验阶段。

3 小 结

综上所述，目前的研究可以明确JAK/STAT 信号通路必然与SLE 的发生发展存在关联。随着对于JAK/STAT 信号通路作用机制的认识逐渐深入，治疗SLE 的新型靶向药物JAK 抑制剂必将获得长远发展，因为相比传统药物其靶向性及安全性更高。随着更多疗效好，伤害低的药物被研发，SLE 的治疗有望取得更满意的疗效。