基于真实世界数据挖掘洪善贻辨治晚期肺癌用药规律

陆 宁 施 航 徐央波

肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位，虽然近年来早期肺癌的检出率逐年提高，但是晚期肺癌仍占多数[1]。合理的中医药干预对于晚期肺癌患者延长生存期，提高生活质量均有获益[2]。洪善贻教授是浙江省名中医，第三批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中医临床50 余年，擅长运用中医药治疗肿瘤及杂病，特别对晚期肺癌治疗颇有心得。本研究采用真实世界研究的范式，运用古今医案云平台挖掘整理数据，探讨洪善贻辨治晚期肺癌的用药规律。

1 资料与方法

1.1一般资料 基于医院HIS 系统，以2014 年6月—2019 年6 月就诊于浙江省宁波市中医院洪善贻名老中医门诊的晚期肺癌病例作为来源，共筛选出诊断明确，处方完整的病例250 例。诊断标准参照2020 年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中制定的晚期肺癌诊断和分期标准[3]。

1.2分析软件“古今医案云平台（V2.1 个人版）”软件，由中国中医科学院中医药信息研究所提供。

1.3数据预处理 采用EXCEL 软件按照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》（第七版）并参考《中药大辞典》，规范纳入中药，形成数据集，导入“古今医案云平台（V2.1 个人版）”软件，由专人负责数据核对，以确保数据的准确性。

1.4数据分析 通过该系统中“数据挖掘分析”的“用药模块”，采用“分布统计”“关联规则”“聚类分析”“改进互信息法之复杂网络分析”算法，进行用药规律分析[4]，包括中药频次分析、中药功效分析、性味及归经分析、药物关联规则分析、中药聚类分析、复杂系统熵聚类法核心中药组合提取并进行可视化显示。

2 结果

2.1用药频次分析 对250 例晚期肺癌患者处方用药进行统计，处方共涉及249 味中药，共4140 药次，频次≥50 的中药有17 味，前10 位依次是炒甘草、茯苓、炒白术、陈皮、太子参、蛇莓、山药、白花蛇舌草、炒白芍、薏苡仁，见表1。

表1 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方中前20 位中药统计表

2.2中药功效分析 根据中药功效进行统计分析，249 味中药可分为24 类药物，用药频率在5%以上的依次为补气药、清热解毒药、化痰散结药、理气药、补阴药、安神药、利水渗湿药、止咳平喘药，累积频率达到64.94%，见表2。

表2 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方中常用药物功效频次频率统计表

2.3中药性味及归经分析 从中药性味的角度对洪善贻教授治疗晚期肺癌所用中药进行分析可以发现，甘平药最为常用，而大热大寒之药使用最少，见表3。

表3 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方中药性味频次统计表

而从归经看，洪善贻教授治疗晚期肺癌喜用肺、肝、脾三经的药物（见图1），分别为肺经药物1459次，肝经药物1384 次，脾经药物1197 次。

图1 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方中药归经雷达图

2.4中药间关联度分析 根据统计样本量，结合不同参数提取数据的预读，最小支持度设为30%，最小置信度设为80%[5]，其含义为每100 张处方中出现概率大于30 次的中药组合。共得药物二阶关联规则10组，主要以异功散（太子参、茯苓、白术、甘草、陈皮）组成药物为网络中心，见表4。

表4 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方药物关联规则分析

2.5中药聚类分析 本研究选用组间联接法，距离测量选择Lance 距离，输出以竖型树形图格式（见图2），左侧竖坐标为度量间距，底部横坐标为变量，选取度量间距190[6]，此时，中药组合趋于稳定，聚类合理，故不再细分。图2 共出现35 种常见中药，通过系统聚类方法分析，结合临床进行用药分类，并对其分析，共得10 聚类方，见表5。

图2 Lance 距离下的药物聚类分析

表5 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方聚类方药物组成及功效

2.6核心中药组合提取 通过改进互信息法数据计算，基于预设相关度和惩罚度之约束，采用复杂系统熵聚类法，提炼3～5 味中药核心组合，见表6。

表6 250 张洪善贻治疗晚期肺癌处方核心中药组合

3 讨论

目前基于临床大数据的真实世界研究逐渐成为名老中医临床学术经验研究的主流模式，本研究通过古今医案云平台，基于真实世界研究的模式对洪善贻教授辨治晚期肺癌的用药规律进行较为深入的挖掘分析。洪善贻教授治疗晚期肺癌一贯的学术思想为“处处以扶正为先，特别重视脾胃”，其认为“得脾胃者得中央，得中央者得天下”。土为金之母，脾和肺在生理、病理上相互联系、相互影响，脾气充足则肺健气旺，若脾胃虚弱，运化失常，则不能“散精归肺”而致肺气不足，即土不生金之病，而“虚”又是肺癌的主要病因病机，“虚则补其母”，因此把“培土生金”治法作为晚期肺癌辨治的基本大法。从药物频次分析结果来看，洪善贻教授治疗晚期肺癌使用频次超过50 次的前10 味中药中，具有健脾作用的炒甘草、茯苓、炒白术、陈皮、太子参、山药、薏苡仁就占7味，中药功效统计分析中具有补气健脾功效的药物运用最多，验证了以上观点。

在补脾的技巧上，洪善贻教授推崇薛己“凡脾之得疾，必先察其肝，盖肝者脾之贼”的调肝补脾思想，常引用张锡纯名言“肝木疏土，脾土营木，土得木而达之，木赖土以培之”，在培土生金之时注重疏肝理气之应用，并探索出调肝以治肺的理念。本研究从药物归经分析的结果可以验证，肝经药物的使用频率仅次于肺经药物，枳壳、柴胡、预知子、佛手是应用最多的理气疏肝之品，在理气疏肝之时多以炒白芍、五味子相佐，以柔肝养肝。

洪善贻教授主张以人为本，提倡带瘤生存，尽量与肿瘤和平共存，不主张“只见瘤不见人”的峻猛疗法及严苛的忌口。从药物的性味分析可以验证此观点，甘平药运用最多，罕有大寒大热峻猛攻伐之品。洪教授指出，晚期肿瘤患者正气已虚，需时时顾护，缓缓而调，不可求之心切，雪上加霜。

在组方用药规律研究中，通过中药间关联分析，挖掘出最常用药物为太子参-炒白术-茯苓-炒甘草-陈皮这一最核心组合的网络关系，以上五位药物正是《小儿药证直诀》中理气健脾的异功散，契合上述晚期肺癌核心的治疗理念。聚类分析得出10 个最常用聚类方，涵盖了洪善贻教授辨治晚期肺癌常用的治疗方法，在补益脾肺之余，兼顾他法，标本兼治，用药简炼。通过复杂系统熵聚类法提取6 组核心的中药组合，除C1 健脾理气的异功散外，C2-C6 分别立足于疏肝柔肝、理气开胃，清热解毒、化瘀散结，益气养血、宁心安神，益气养阴化瘀，止咳化痰散结。洪善贻教授认为，晚期肺癌病程较久，多阻碍气机，标实之处在于气滞、痰凝、血瘀、毒聚，因此蛇舌草、白毛藤、蛇莓、山慈菇、薜荔果、猫爪草、半夏、桔梗等清热解毒、化痰祛瘀攻癌之品在扶正基础上亦为治疗晚期肺癌不可缺少之药，晚期肺癌为身心疾病，患者多有情绪低落、缺乏信心、失眠烦躁等情志问题，酸枣仁、合欢皮、远志、首乌藤、党参等益气养心安神之品，意在调畅患者情志，提高生活质量。

综上所述，本研究根据真实世界研究模式，借助古今医案云平台，通过数据挖掘技术，总结了洪善贻教授治疗晚期肺癌的处方用药规律，部分验证了洪善贻教授治疗晚期肺癌的学术思想，获取了传统医案整理不能获取的信息，有利于洪善贻教授学术思想的继承与创新。