桂枝茯苓丸辅助治疗多囊卵巢综合征的Meta 分析

张盈盈 徐哲昀 周卢姗 王晨晔 俞 佳 丁彩飞

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种与内分泌、糖脂代谢紊乱相关的常见妇科疾病，以高雄激素血症、排卵障碍、多囊卵巢形态为主要临床表现，发病率高达4%～21%，严重影响青春期及育龄期女性的身心健康[1-2]。PCOS 病因病机尚不明确，腹型肥胖、胰岛素抵抗、遗传、精神心理等是目前较为公认的危险因素[3-6]。西医治疗以调整月经周期、改善排卵、手术及生活方式调摄等为主，但均不能持久缓解患者症状，同时可能产生卵巢过度刺激、高排卵率低妊娠率、卵泡黄素化等问题[7-9]。近年研究表明，传统中医药在PCOS 的调理中起重要作用。该病在中医古籍中无对应病名记载，根据临床表现可归于“月经后期”“闭经”“崩漏”“癥瘕”等范畴。中医认为，PCOS 病位在肝、脾、肾，血瘀、痰湿是重要的致病因素[10]。桂枝茯苓丸出自《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治篇》，由桂枝、茯苓、芍药、牡丹皮、桃仁组成，具有活血化瘀、缓消癥块、调畅气血之效。大量研究报道，活血化瘀药具有改善PCOS 作用[11]。临床研究表明，与单纯应用西医相比桂枝茯苓丸辅助治疗PCOS 临床疗效更优，但缺乏科学、有效的综合评价[12-13]。本文拟从循证医学的角度探讨桂枝茯苓丸辅助治疗PCOS 的有效性，通过妊娠率、排卵率、临床总有效率、睾酮水平对随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行综合评价，为中西医结合治疗PCOS 提供参考。

1 资料与方法

1.1研究设计 本Meta 分析于2020 年2 月设计实施，对桂枝茯苓丸治疗PCOS 患者的疗效进行调查分析。本研究已在PROSPERO 网站注册（https://www.crd.york.ac.uk/prospero/），编号：CRD2020169856。

1.2纳入标准 （1）研究对象：被诊断为PCOS 的患者，年龄及病程不限；（2）研究类型：RCT；（3）干预措施：试验组为桂枝茯苓丸（丸剂、胶囊、散剂等各类剂型均可）联合西药（克罗米芬、二甲双胍、炔雌醇环丙孕酮等），对照组除不使用桂枝茯苓丸外，其余治疗方案与试验组完全相同；（4）结局指标：①妊娠率，②排卵率，③临床总有效率，④睾酮（T）；①②③为主要结局指标，④为次要结局指标，安全性指标为不良反应发生情况。其中排卵率不包括周期排卵率，睾酮不包括总睾酮量。

1.3排除标准 （1）重复发表的文献；（2）无法获取全文或文献中主要数据缺失；（3）通过浏览题目和摘要排除动物实验、综述、名医经验、个案报道、会议论文、数据挖掘及不相关主题文献；（4）研究对象有高血压、心脏病、肝肾功能异常、自身免疫功能异常等基础疾病者。

1.4检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library（CENTRAL）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wangfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP），检索时间设为建库至2020 年2 月。检索的语言限定为中文和英文，中文检索词为“多囊卵巢综合征”或“多囊性卵巢”和“桂枝茯苓丸”或“桂枝茯苓汤”或“桂枝茯苓胶囊”或“桂枝茯苓散”，英文检索词为“polycystic covary syndrome”或“polycystic ovary syndrome”或“PCOS”和“guizhifuling”或“traditional Chinese medicine”。依据各数据库特点，采用主题词联合自由词检索的方法，并人工追溯纳入研究的参考文献。以CNKI 为例，用专业检索，输入（SU=‘桂枝茯苓丸’OR SU=‘桂枝茯苓汤’OR SU=‘桂枝茯苓胶囊’OR SU=‘桂枝茯苓散’OR SU=‘桂枝茯苓’）AND（SU=‘多囊卵巢综合征’OR SU=‘polycystic ovarian syndrome’OR SU=‘polycystic ovary syndrome’OR SU=‘women with polycystic ovary syndrome’OR SU=‘多囊性卵巢综合症’OR SU=‘多囊性卵巢综合征’OR SU=‘多囊卵巢综合证’OR SU=‘多囊卵巢综合症’OR SU=‘多囊性卵巢’OR SU=‘多囊卵巢’OR SU=‘PCOS’）。

1.5文献筛选与资料提取 两名研究人员独立筛选文献，运用NoteExpress 3.0 软件管理文献，去除重复文献，阅读题目和摘要后排除明显不相关文献，剩余文献下载全文逐一阅读，筛选出合格文献，不一致之处交由第三方解决。对于纳入的研究按照预先设计的表格进行资料提取，主要包括人口学资料、干预和对照措施、疗程、结局指标和不良事件等。

1.6方法学质量评价 质量评价采用Cochrane 协作网推荐的“偏倚风险评估工具”，具体包括随机数生成、分配结果隐藏、患者和实验人员盲法、结果评估者盲法、不完整结果数据、选择性结果报道、其他偏倚7 个方面。每项研究根据上述内容逐条做出低风险（low risk），高风险（high risk）和不清楚（unclear risk）的评价。

1.7统计学方法 采用Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析。二分类变量数据效应量以相对危险度（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence intervals，CI）表示，连续变量采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及95%CI 表示。根据I2的大小判断纳入研究之间的异质性，当0≤I2≤50%时，认为异质性较小，采用固定效应模型；当50%＜I2≤100%，异质性较大，采用随机效应模型，并通过敏感性分析或亚组分析寻找可能的异质性来源。

1.8发表偏倚 同一结局指标纳入文章≥10 篇，采用漏斗图检测发表偏倚，同时进行试验序贯分析检验证据的可靠性。

2 结果

2.1文献检索 初步检索获得文献283 篇，排除重复文献后剩余110 篇。通过浏览题目和摘要排除不相关主题文献共44 篇，根据干预措施和结局指标，最终纳入15 篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入研究基本特征 纳入的15 项研究[12-26]均为RCT，共涉及1369 例患者，其中试验组684 例，对照组685 例。各研究样本量在56～130 例之间。疗程自2～6 个月经周期不等。所使用的西药包括炔雌醇环丙孕酮、克罗米芬、二甲双胍中的一种或两种。所有研究均有明确的诊断标准与疗效评定指标。纳入研究的一般特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3文献质量评价 对纳入文献进行风险偏倚评估。其中，3 项研究说明用随机数字表法评为“低风险”，10 项研究仅提及“随机”字样但未说明具体随机方法评为“不清楚”，2 项研究按照诊疗单号或诊疗时间分组，随机方法不恰当评为“高风险”。15 项研究均未提及分配结果隐藏，均未提到盲法及脱落受试者。见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚评估图

2.4Meta 分析结果

2.4.1妊娠率 12 项研究[12-18，20，22-24，26]报道了妊娠率，各研究间总妊娠率（RR=1.47，95%CI=[1.31，1.65]，I2=0%，P＜0.001)，存在统计学差异。亚组分析显示各亚组内存在统计学差异，其中克罗米芬组和炔雌醇环丙孕酮组的妊娠率存在显著性差异（RR=1.68，95%CI=[1.26，2.24]，I2=0%，P ＜0.001；RR=1.54，95%CI=[1.28，1.85]，I2=0%，P＜0.001）。见图3。

图3 妊娠率的Meta 分析

2.4.2排卵率 8 项研究[12-15，18，20，22，23]记录了排卵率，各研究间总排卵率（RR=1.34，95%CI=[1.17，1.53]，I2=57%，P＜0.001），存在统计学差异。根据不同西药进行亚组分析，克罗米芬组（RR=1.52，95%CI=[1.03，2.23]，I2=77%，P=0.03）和炔雌醇环丙孕酮组（RR=1.36，95%CI=[1.19，1.56]，I2=0%，P＜0.001）排卵率较对照组皆有所提升,但两组都只纳入了3 项研究，见图4。

图4 排卵率的Meta 分析

2.4.3临床总有效率 6 项研究[14，19-21，24-25]以临床总有效率为结局指标，各研究间总排卵率（RR=1.28，95%CI=[1.18，1.38]，I2=0%，P＜0.001），存在统计学差异。各亚组都存在统计学差异，但是纳入研究较少：克罗米芬组（RR=1.27，95%CI=[1.06，1.53]，P=0.01）；炔雌醇环丙孕酮组（RR=1.32，95%CI=[1.14，1.51]，I2=3%，P＜0.001)；炔雌醇环丙孕酮和二甲双胍组（RR=1.28，95%CI=[1.10，1.49]，I2=0%，P=0.002）；炔雌醇环丙孕酮和克罗米芬组（RR=1.21，95%CI=[1.02，1.42]，P=0.02），见图5。

图5 总有效率的Meta 分析

2.4.4睾酮水平 9 项研究[12-13，15-16，19-21，25-26]报道了血清睾酮水平，各研究间睾酮率（SMD=-1.89，95%CI=[-2.84，-0.94]，I2=97%，P＜0.001），存在统计学差异但异质性高。根据对照组不同西药进行亚组分析,各组血清睾酮水平较对照组皆有下降，其中克罗米芬组（SMD=-0.48，95CI=[-0.72，-0.24]，I2=0%，P＜0.001）；炔雌醇环丙孕酮组（SMD=-3.53，95%CI=[-6.33，-0.73]，I2=98%，P=0.01）；炔雌醇环丙孕酮和克罗米芬组（SMD=-3.12，95% CI=[-4.17，-2.07]，I2=84%，P ＜0.001），存在统计学差异，见图6。

图6 血清中睾酮水平的Meta 分析

2.5发表偏倚分析 妊娠率水平纳入篇数大于10篇，进行发表偏倚分析，结果显示，漏斗图基本对称，提示不存在发表偏倚，见图7。

图7 桂枝茯苓丸联合西药与单纯使用西药对妊娠率影响漏斗图

3 讨论

PCOS 是生殖内分泌领域的热点问题，由于PCOS 病理生理机制不明，临床表现及并发症多样，常用的西医治疗方法并不完全有效[1]。传统中医药在改善患者临床症状、调整代谢、提高妊娠率以及远期疗效等方面具有独特优势。桂枝茯苓丸原为妇人素有癥瘕，而致胎动不安、漏下者所设，随着研究的不断深入，本方广泛应用于子宫平滑肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜异位症、崩漏、不孕症、小产等妇科杂病中[27]。根据桂枝茯苓丸治疗PCOS 的临床与实验室报道，桂枝茯苓丸具有降低PCOS 患者（或动物模型）空腹血糖和血脂水平，改善胰岛素与瘦素抵抗，调节血清生殖激素，增加卵巢对促黄体生成素的敏感性，促进卵泡的生长发育及排出等作用，从而使患者内分泌代谢水平及月经周期逐步恢复[11，26]。

本Meta 分析表明，与单纯使用西药（如口服避孕药、促排卵药、胰岛素增敏剂等）相比，添加桂枝茯苓丸具有更好的临床疗效。在妊娠率方面，添加桂枝茯苓丸后患者排卵率显著提高（P＜0.05）。亚组分析发现，炔雌醇环丙孕酮和二甲双胍组存在较大异质性，组内研究数与样本量较小，提示可能存在选择偏倚。在排卵率方面，有8 项研究报告了排卵率/人，另有2 项研究报告了排卵率/周期，本研究仅分析排卵率/人，结果显示，桂枝茯苓丸组较对照组，患者在观察周期内至少发生1 次排卵的概率显著提高（P＜0.05）。添加桂枝茯苓丸后患者临床总有效率显著提高（P＜0.05），但不同研究间临床疗效判定方法存在一定的差异。在血清生殖激素方面，与对照组相比，桂枝茯苓丸组血清睾酮显著下降（P＜0.05），但异质性较高，亚组分析发现，不同西医方案亚组血清睾酮水平改善程度不同，但由于每个亚组内研究数较少，样本量较小，可能存在选择偏倚，该分析结果仍有待纳入更多研究来证实。以上结果表明，桂枝茯苓丸作为西医的辅助疗法，能够增强疗效，是临床中值得推广应用的中西医结合治疗方案。

本研究存在以下局限性：（1）纳入研究样本量偏小，方法学质量偏低，未对随机方法、分配隐藏与盲法进行具体报告，影响证据的可信强度；（2）各研究间排卵率、睾酮水平结果异质性高，我们根据不同西药方案进行了亚组分析以探寻异质性来源，发现仍有部分亚组内异质性下降不明显，提示异质性的主要来源可能并非西医治疗方案之间的差异，而是与原始研究质量有关；（3）PCOS 患者治疗周期较长，至今无法根治，故长期随访能够更客观、准确地评价治疗效果，而本Meta 分析所纳入的研究未对远期结局进行观察；（4）安全性指标是评价PCOS 治疗方案的重要参数，但本次纳入研究缺乏此方面数据，中药相关性不良反应以及中医复方与西医化学药物的联合使用是否会增加不良事件的发生仍有待评估。依据上述局限性，我们提议在今后的临床研究中，研究者需更加重视方法学设计，对不良事件进行客观、详实的报告，并对受试者进行长期随访。

综上所述，与单纯使用西医化学药物治疗PCOS相比，加用桂枝茯苓丸作为辅助药物能够提高患者妊娠率、排卵率及临床总有效率，改善血清睾酮水平。但受限于纳入的研究质量和数量，上述结论仍需更多高质量、大样本的文献研究加以证实。