脑网络功能连接预测重复经颅磁刺激治疗难治性抑郁症疗效的研究进展

游亚凤 王锦涛 钮富荣 陈炜

抑郁症是一种反复发作、以显著而持久的心境低落为主要临床特征的情感障碍性疾病[1]，具有高患病率、高复发率、高自杀率、高致残率等特点。最新调查数据显示，我国抑郁症患病率为3.4%[2]，但抑郁症的治疗效果并不理想。抑郁症序贯治疗研究发现，约2/3的患者能够达到临床治愈，并且治愈率随治疗时间的延长而降低[3]。使用2种及以上不同作用机制抗抑郁药物足量、足疗程（每种药物治疗时间≥6周）治疗无效[汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）减分率＜50%）]定义为难治性抑郁症（treatment-resistant depression,TRD）。TRD患者的医疗费用明显增加，生活质量及健康状况明显下降[4]。一项为期31年的随访研究发现，存在残留症状患者1年内典型抑郁发作的比例是无残留症状患者的近3倍[5]。重复经颅磁刺激（repeat transcranial magnetic stimulation,rTMS）是一种非侵入性的神经刺激技术[6]，美国FDA批准其作为TRD的一线治疗方法。但研究表明其疗效并不理想，有效率仅15.5%～29.9%[7]。基于rTMS治疗可调控TRD脑网络的机制，本文对脑网络功能连接预测rTMS治疗TRD疗效的研究进展作一综述，以期为提高rTMS治疗TRD疗效作参考。

1 TRD脑网络功能连接变化

越来越多研究表明，TRD的病理生理学基础不是单一脑区的异常，而是脑网络内或之间功能连接异常。功能连接为空间上不同脑区间连接的功能差异，而各种认知任务的完成依赖于脑区内或脑区之间不同的功能连接。多数基于静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）研究发现，TRD功能连接异常主要发生在默认网络（default mode networks,DMN）、中央执行网络（central executive network,CEN）及凸显网络（salience networks,SN）等核心网络中，因为它们参与TRD患者的情绪和行为调节及协调认知的过程[8]。

DMN主要包括内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,MPFC）、后扣带回皮层（posterior cingulate cortex,PCC）、前扣带回皮层喙部（rostral anterior cingulate cortex,rACC）、双侧颞叶皮层、楔前叶、顶下小叶、海马及海马旁回等核心区域。DMN主要与大脑对内外环境的监测、维持意识的觉醒、情绪的加工、自我内省、情景记忆的提取等功能相关。一项Meta分析表明，DMN内的MPFC和PCC，背内侧前额叶皮层（dorsal medial prefrontal cortex,DMPFC）、颞顶交界、外侧颞叶皮层和颞极的功能连接增强与患者的思维反刍相关。这些区域过于活跃，可能导致TRD患者病理性内省、自我关注增加、信息加工扭曲、内心冲突及自杀意念等症状[9]，这是患者表现出自卑、自罪、自责、无价值感等情绪的神经基础。有研究以左右前、中、后海马为感兴趣区域，使用rsfMRI探索海马神经网络的功能连接与TRD的关系，发现右中海马与前海马体、海马旁、杏仁核和眶额回的功能连接低，左后海马、右中海马的功能连接与TRD患者的记忆障碍相关[10]。

CEN主要参与注意分配、工作记忆及任务切换。它是由背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）、后顶叶皮层（posterior parietal cortex,PPC）、背侧前扣带回皮层（dorsal anterior cingulate cortex,dACC）、颞下回、中央前回和小脑等区域组成[6]。一项Meta分析探讨TRD患者脑网络功能障碍发现，CEN内的DLPFC与PPC功能连接较低[11]。基于体素的形态计量学确定种子点的rs-fMRI研究表明，TRD患者右DLPFC及顶叶皮层、dACC的功能连接降低[12]。

SN的功能连接性反映情绪处理和情绪控制，其连接的异常可能导致抑郁症的发生。SN是一个边缘系统的网络，主要由前扣带回皮层（anterior cingulate cortex,ACC）、杏仁核、前岛叶等结构组成。杏仁核与膝下前扣带回皮层（subgenual anterior cingulate cortex,sgACC）是SN与TRD相关的重要脑区。研究表明，与正常人相比，TRD患者杏仁核与右ACC的功能连接降低，这可能导致ACC在边缘区域的调节作用下降，从而产生抑郁情绪[12]。sgACC也是TRD发生的重要脑区。研究表明，TRD患者sgACC与眶额皮层、丘脑、海马及杏仁核的功能连接增强[13]。sgACC和眶额皮层之间存在异常的功能连接，可能会导致TRD患者的绝望感[14]。有学者结合18FDG-PET和rs-fMRI研究TRD患者sgACC功能相关的失调区域及其代谢状态，结果发现相较于健康对照者，TRD患者sgACC和右侧额颞叶皮层之间表现出更强的功能连接；边缘区域（如杏仁核和海马体）之间的代谢较高，而额叶皮质区域的代谢较低[15]。

TRD的发生不仅仅是孤立的脑网络功能连接异常导致的，同时与涉及情感过程和认知功能大脑区域的连接性改变有关，主要发生在上述3个网络之间。DMN与CEN之间异常的高连接，也许是TRD患者思维反刍和目标导向中行为缺陷的机制[8，11]。SN与DMN和（或）CEN之间较高的连接主要表现在sgACC与DLPFC之间的异常功能连接，使患者对负性情绪的控制能力下降，从而表现出抑郁情绪，但经rTMS治疗后可使其正常化[16]。

2 脑网络功能连接预测rTMS治疗TRD的疗效

现有研究表明，rTMS治疗后TRD患者脑网络异常的功能连接发生了显著的变化，主要是由于改变了治疗前抑郁相关的异常连接。

rTMS治疗TRD的最佳刺激部位多选择DLPFC。有研究使用机器学习方法，并结合血氧水平依赖信号研究DMN和SN网络之间的基线功能连接，结果显示DLPFC-rTMS区分有效与无效的准确性达0.85～0.95，特异度为0.92[17]。有研究对27例TRD患者进行为期5周的左侧DLPFC-rTMS治疗，结果显示HAMD减分率为50%的有9例，HAMD评分下降与左侧DLPFC和纹状体之间功能连接降低有关，这表明左侧DLPFC与纹状体之间较高的功能连接能有效预测rTMS的疗效[18]。有研究采用脑灌注SPECT探索DLPFC-rTMS治疗效果，结果显示基线时左侧DLPFC与右小脑之间的连接增加对rTMS有较好的治疗反应[19]。

近端rTMS诱导的神经活动变化与解剖或功能上相互连接的远端大脑区域的变化相关，例如在ACC。有研究以左侧DLPFC为刺激靶点探索sgACC和rACC为种子点的基线功能连接预测rTMS的疗效，结果显示治疗效果与基线sgACC和右侧DLPFC较低的功能连接、rACC与左外侧顶叶皮层较高的功能连接相关，其预测疗效的准确性分别为0.84（灵敏度0.81，特异度0.86）和 0.76（敏感度 0.48，特异度 0.97）[20]。同样，左侧DLPFC-rTMS治疗TRD患者，sgACC与眶额皮层较高的连接与更好的治疗反应相关[14]。有研究发现，TRD患者经左侧DLPFC-rTMS治疗，DMN内的ACC与腹内侧扣带回皮层的高功能连接预测疗效的灵敏度、特异度分别为0.86、0.82；而SN内的dACC与左背侧前岛叶高功能连接预测疗效的灵敏度、特异度分别为1.00、0.82[21]。采用左侧DLPFC-rTMS刺激治疗使ACC与中脑皮质边缘系统结构（左DLPFC、尾状核和伏隔核）连接增加，提示基线时较低的功能连接与更好的治疗反应相关[22]。

多数研究表明，rTMS治疗TRD的刺激靶点主要是左侧DLPFC；但也有证据表明，DMPFC可能在TRD的情绪调节中起着更重要的作用。DMPFC-rTMS研究表明，DMPFC和左侧杏仁核、左侧DLPFC、双侧眶额皮质、PCC之间的功能连接可以预测治疗效果，其准确性为0.875～0.926[23]。基线时DMPFC与sgACC、内侧前额叶皮层之间功能连接较高，提示rTMS治疗效果更好；基线时与壳核、丘脑、海马和杏仁核之间功能连接较低，提示rTMS治疗效果较好[24-25]。此外，DMPFC-rTMS治疗效果与sgACC和岛叶、壳核、海马、杏仁核之间较低的基线功能连接有关[25]。基线时皮质节点之间（如DMPFC与sgACC之间）较高的功能连接，皮质与纹状体之间（如DMPFC与壳核之间）、皮质与丘脑之间（如DMPFC与背内侧丘脑之间）和皮质与边缘皮质之间（sgACC与杏仁核、海马）较低的基线连接均提示rTMS治疗效果较好[25]。

3 小结

脑网络使研究目标转向大脑间的广泛功能连接，从整体的角度来理解rTMS治疗TRD的机制与疗效。但rTMS治疗TRD仍存在一些局限性：（1）由于TRD患者长期保持稳定的药物治疗，故不能够消除药物对rTMS的影响；（2）研究过程中，患者可能接受不同的rTMS治疗方案（高频左侧rTMS与间歇性爆发性θ波刺激方案），也可能影响脑网络预测的效应；（3）多数研究样本量较少，结果需要在多中心、大样本队列研究中进行复制；（4）多数研究是对短期治疗的疗效预测，较少涉及长期疗效进行预测；（5）TRD的定义不尽相同，可能导致结果偏倚。因此，建议今后开展多中心、随机双盲、较长时间的对照研究，以探索脑网络功能连接预测rTMS治疗TRD的疗效，为TRD患者提供新的治疗方法。