艾曲波帕联合环孢素A治疗免疫性血小板减少症的效果观察

曹利红 潘琦 范翠华 吴昊 符陆帅 付功丽 林亚卿 娄君燕 俞文娟 金洁

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia,ITP）是一种常见的出血性疾病，分为原发性和继发性血小板减少[1]。ITP的临床表现主要是血小板减少的症状，如皮肤瘀点瘀斑、鼻衄、牙龈出血等，严重时可发生致命的颅内出血[2]。这些患者采用一线治疗（糖皮质激素）往往无效、不耐受或复发，需要二线治疗。ITP的二线治疗并无标准方案。脾脏切除术存在手术并发症风险以及脾功能丧失终身风险[3]，一般不作为优选方案；利妥昔单抗单药应答率不稳定，且应答时间有限[4]；免疫抑制剂单药起效慢，疗效有限[5]。血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs）单用的疗效及安全性近年来已得到肯定，但仍有部分患者无效或复发。因此，近年来ITP的治疗研究已逐渐过渡到联合治疗。本研究采用艾曲波帕联合环孢素A（cyclosporine,CsA）的方案治疗糖皮质激素治疗无效、不耐受或复发的ITP患者，效果良好，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性选取2018年1月1日至2020年1月31日树兰（杭州）医院收治的成人原发ITP患者13例。患者均满足以下条件：（1）符合《成人原发ITP诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》的诊断标准[6]；（2）经一线糖皮质激素治疗无效、不耐受或复发[7]，二线艾曲波帕治疗亦无效或复发。糖皮质激素治疗的具体方案为：①大剂量地塞米松：40 mg/d×4 d，静脉滴注，无效患者半个月后重复1个疗程。②泼尼松：起始剂量为1.0 mg/（kg·d）（分次或顿服），病情稳定后快速减至最小维持量（＜15 mg/d），如不能维持开始二线治疗，如治疗4周仍无反应，迅速减量至停用，地塞米松可与泼尼松等量替换。艾曲波帕治疗的具体方案为：50 mg/d，口服，如2周后无效，加至75 mg/d，PLT＞200×109/L时减量，PLT＞400×109/L时中断艾曲波帕治疗，待PLT＜150×109/L时以更低剂量恢复治疗，至少观察6周；（3）停用原来的一线或二线治疗至少3周；（4）无心、肺、肝、肾等重要器官功能不全，ECOG评分≤2分；（5）无乙肝、丙肝病史或者HIV感染病史；（6）无血栓病史且未在使用抗凝药物。

1.2 治疗方法 患者采用艾曲波帕联合CsA治疗。艾曲波帕（商品名：瑞弗兰；德国诺华制药公司；批准文号：H20170387；规格：25 mg、50 mg）50 mg/d，口服，如 2周后无效，加至75 mg/d，PLT高于200×109/L时减量，PLT高于400×109/L时中断艾曲波帕治疗，待低于150×109/L时以更低剂量恢复治疗。CsA（商品名：新赛斯平；杭州中美华东制药有限公司；批准文号：H10960121；规格：25 mg、50 mg），初始用量为 3～5 mg（kg·d），口服，分为早晚各1次，间隔12 h，调整用量维持谷浓度 150～250μg/L。至少观察8周。治疗期间如有效，维持原方案。如无效或复发的患者，采用其它方案，包括利妥昔单抗、脾切除、硫唑嘌呤治疗等。

1.3 观察指标 患者治疗期间每周至少检测血常规2次、血生化1次，查CsA浓度1次。每日早晚各测1次血压。观察患者有无牙龈增生、水肿、感染情况，尤其是肺部感染情况等不良反应发生情况[8]。

1.3.1 出血评分 出血评分系统用于量化患者出血情况及风险评估，出血评分系统分为年龄和出血症状两个部分[6]，见表1。ITP患者的出血评分=年龄评分+出血症状评分（患者所有出血症状中最高的分值）。

表1 原发ITP出血评分系统

1.3.2 疗效评价[6]（1）完全反应（complete response,CR）：治疗后 PLT≥100×109/L 且无出血；（2）有效（response,R）：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础PLT增加 2倍且无出血；（3）无效（no response,NR）：治疗后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基础值的2倍或者有出血；（4）复发：治疗有效后，PLT降至 30×109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次PLT，其间至少间隔7 d。定义复发时至少检测2次PLT，其间至少间隔1 d。

2 结果

2.1 患者基本特征 13例患者中，男8例，女5例；中位年龄53岁；病程在8～365个月不等。患者均经一线糖皮质激素及二线艾曲波帕治疗无效或复发。除1例患者外，其余病例均先后使用过3种及以上药物或方案（包括丙种球蛋白、重组人血小板生成素、艾曲波帕、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、脾脏切除术、中成药、临床试验等）。艾曲波帕联合CsA治疗开始前所有患者的PLT＜30×109/L，在（1～26）×109/L 之间，中位 PLT 为 3×109/L，伴有不同程度的出血，出血评分最低1分，最高14分，中位评分为4分。

2.2 患者疗效 13例患者的中位随访时间141（36～756）d，10例超过3个月，5例超过1年，2例超过2年。患者起效时间最短6 d，最长55 d，中位时间19 d；达到CR时间最短7 d，最长60 d，中位时间29 d。4周内起效者9例（69.23%），获CR者6例（46.15%）。所有应答患者持续有效。

2.3 患者不良反应发生情况 2例患者分别在治疗第25天、第28天时PLT明显升高，最高分别达1 352×109/L、1 468×109/L，并采用血小板单采术进行血小板分离。发生肺栓塞1例，抗血栓治疗后治愈。明显牙龈增生1例，且疗效不佳，在随访第52天时退出联合治疗方案。出现肺部真菌感染2例，经抗真菌治疗后治愈。其余患者未见明显不良反应。

3 讨论

ITP系一种免疫介导的血小板减少性疾病。传统上，ITP治疗的目标是迅速提高PLT，降低出血风险，而反应的持久性、长期安全性以及耐受性并未得到充分重视。未来二线方案的选择需兼顾：既能获得即时反应，又能维持长期疗效，并要保证用药安全。研究表明，多种免疫异常可能参与ITP的免疫反应，调节性T淋巴细胞（T cell of regulation,Treg）的活性受损起重要作用，最终使血小板和巨核细胞均受到免疫攻击[1]。基于ITP的发病机制，越来越多的学者主张多靶点的联合治疗方案，一方面对ITP的异常免疫进行调节和抑制，另一方面刺激骨髓巨核细胞增殖、生成血小板。

目前已有一些联合治疗方案的文献报道，如重组血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,rhTPO）与利妥昔单抗联合[9-10]、rhTPO与CsA联合[11-12]。这些研究表明：rhTPO与利妥昔单抗联合优于利妥昔单抗单用；rhTPO与CsA联合优于rhTPO单用；而rhTPO与CsA的联合方案又优于与利妥昔单抗的联合方案。与rhTPO相比，艾曲波帕在使用方法上和作用机制上可能更有优势。首先，艾曲波帕可以口服，这提高了患者的依从性。其次，艾曲波帕除了促进巨核细胞产生血小板外，还可以促进骨髓巨核细胞的增殖[13]。重要的是，艾曲波帕还可以通过恢复Treg和调节性B淋巴细胞（B cell of regulation,Breg）活性来减少血小板的破坏，从而减弱对血小板的自身免疫反应[5]。已有初步证据表明ITP患者的自身抗体水平可能随着血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs）的治疗而逐渐降低，这可能有助于恢复对血小板的免疫耐受[14]。近年来，艾曲波帕在ITP中的应用越来越广泛，多为单药或联合糖皮质激素、丙种球蛋白，但仍有部分患者不能维持长期疗效。刘雪娜[15]对TPO-RAs的研究表明，单一TPO-RAs治疗并不能纠正ITP患者细胞因子的改变，需要联合免疫抑制剂才能克服这一缺陷，这表明艾曲波帕与免疫抑制剂联合的必要性。CsA是一种常用的免疫抑制剂，可抑制Th产生和释放IL-2，又可抑制Th和细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）表达IL-2受体，并可直接抑制CTL增殖，从而抑制Th和CTL的活性，导致ITP的异常细胞免疫和体液免疫均受到抑制[16]。因此，基于rhTPO与CsA联合方案的疗效、艾曲波帕与CsA各自的作用机制，笔者推测艾曲波帕联合CsA可能为ITP二线治疗的优选方案。不过，近年来还研究探讨这一联合方案的疗效和安全性的文献尚不多。

本研究对13例糖皮质激素治疗无效、不耐受或复发的ITP患者使用艾曲波帕联合CsA方案治疗。结果表明：第一，总有效率较高。13例患者12例（92.31%）有效。所有应答患者在随访期内持续有效。重要的是，这些患者单用艾曲波帕均无效或复发，这表明两药联合的必要性，与刘雪娜[15]的观点一致。第二，12例患者起效时间最短6 d，中位起效时间19 d，4周内起效者 9例（69.23%），这比单用CsA的起效时间明显缩短（最早4周，平均7.4周）[17]，与艾曲波帕的起效时间接近[18-19]。第三，从长期疗效看，至随访截止时间，有效的12例患者均呈CR，10例超过3个月，5例超过1年，2例超过2年，这一结果与CsA联合rhTPO的研究结果[11-12]一致，可能更好。第四，不良反应可以耐受。主要发生2例PLT明显升高、1例血栓事件、2例肺部真菌感染，通过血小板单采术进行血小板分离、调整艾曲波帕用量、抗血栓或抗感染等治疗，均治愈。未发生其他严重不良反应或死亡。这与单用艾曲波帕或CsA的不良反应一致，并未出现不良反应的叠加。

综上所述，本研究结果表明，艾曲泊帕联合CsA治疗方案可能为ITP的二线优选方案。不过，本研究是一项回顾性研究，样本量较小，随访时间短，而且是一项单臂研究，入组患者既往均使用过艾曲波帕且无效/复发，所以很难完全判定这些患者获得的疗效是联合方案的效果还是CsA单药的效果，因此未来还需要大样本随机对照前瞻性研究的证实，还需探索该联合方案的维持剂量和疗程。