痤疮与皮肤屏障的研究进展

杨力，林新瑜

（1.西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072）

寻常痤疮是皮肤科最常见的慢性炎症性毛囊皮脂腺疾病，青少年发病率约80%，20～30岁成年人患病率高达64%[1]，临床表现为面部和胸背部的粉刺、丘疹、脓疱、囊肿或结节，反复发作可遗留色素沉着或瘢痕，可影响患者的生理、心理以及社会交往等。目前其公认的发病机制为：皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管角化异常、微生物的感染、免疫学因素等。皮肤位于体表最外层，除了有吸收、分泌、排泄、代谢、免疫、体温调节及感觉等生理功能外，还有多种屏障功能，包括物理屏障、渗透屏障、免疫屏障、色素屏障、神经屏障等，而临床上通常所说的皮肤屏障是指表皮渗透屏障，其对外可参与抵抗抗原、微生物、日光等的侵袭，对内可防止体内水分、营养物质的丢失。近年来，许多研究均表明痤疮患者存在皮肤屏障功能异常：皮脂含量增高、皮脂膜成分改变、经表皮水分丢失（Trans epidermal water loss，TEWL）增多、皮肤含水量降低、pH 值增高等[2]，且皮肤屏障功能损害与痤疮严重程度成正相关。本文对痤疮与皮肤屏障功能相关性的研究进展综述如下。

1 痤疮发病机制与皮肤屏障

1.1 毛囊皮脂腺与皮肤屏障 皮肤中75%～90%的脂质来源于皮脂腺[3]，青春期雄激素刺激下的皮脂分泌过多是痤疮的重要病因之一。黄勇等[4]研究发现，与健康人相比，痤疮患者前额、脸颊的角质层含水量降低，TEWL及皮脂含量升高。陶宇等[5]研究发现痤疮患者皮损处皮脂分泌显著高于正常皮肤，表皮角质层含水量明显低于正常皮肤，pH值小于正常皮肤。上述研究表明皮脂可能导致痤疮患者的皮肤屏障受损。一方面，分泌过多的皮脂使得亚油酸被稀释，其功能不足对细胞增殖、代谢性调节和表皮细胞的角化产生重要影响，从而损害皮肤屏障。另一方面，皮脂分泌增加会使皮脂成分随之改变。成人皮脂由三酰甘油及其水解产物（57.5%）、蜡酯（26.0%）、角鲨烯（12.0%）、胆固醇酯（3.0%）和胆固醇（1.5%）组成。痤疮丙酸杆菌可将三酰甘油分解成游离脂肪酸和胆固醇，游离脂肪酸在体外可诱导毛囊皮脂腺导管角化及痤疮炎性反应。角鲨烯对抵抗外界环境氧化有重要作用，被称为“抗氧化脂质”[3]，而氧化的角鲨烯可促使角质形成细胞分泌炎性因子增多，引起粉刺的产生。此外，痤疮患者角质层游离鞘氨醇以及神经酰胺水平降低，从而导致细胞间双层脂质膜的缺陷，提示细胞间脂质膜缺陷与表皮渗透性屏障的损伤相关[2]。合理使用维A酸类药物控制油脂分泌，尽量减少脂肪及糖类食物的摄入，在护肤品肿添加角鲨烯、神经酰胺等成分均可调节皮肤油脂，可在一定程度上减少痤疮皮肤屏障受损。

1.2 微生物与皮肤屏障 皮肤微生物在痤疮的发生、发展中起着重要作用。作为人体最大的器官，皮肤被有益微生物定植，有防止病原体入侵的物理屏障作用。当皮肤屏障被打破或皮肤与病原体之间的平衡受到干扰时，可能会导致皮肤病甚至系统性疾病[6]。一项研究通过16S rRNA基因序列分析表明皮肤微生物与痤疮有关，痤疮患者皮肤表面的优势菌群为痤疮丙酸杆菌、葡萄球菌、棒状杆菌、链球菌和微球菌[7]。且有研究表明皮肤微生物与痤疮严重程度有一定关系[8]。菌群失调可能影响免疫系统，导致炎症性疾病的发展。其中最重要的是痤疮丙酸杆菌[9]，其通过Toll样受体（TLR）-2激活单核细胞产生肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素（IL）[10]，还可通过表达胰岛素样生长因子（IGF）及其受体来影响角质形成细胞的分化增殖。金黄色葡萄球菌通过细胞外毒素和酶的释放引起脓疱性炎性皮肤病（例如，疖、痈和毛囊炎）。有益微生物的减少以及有害微生物的增加，破坏了皮肤表面的正常菌群比例，从而导致痤疮患者皮肤屏障受损。因此，需根据皮损炎性情况使用抗菌药物，减少皮肤表面的有害微生物。

1.3 炎性反应与皮肤屏障 痤疮是最常见的炎症性皮肤病，炎性反应在痤疮的发生、发展中产生了重要作用。研究表明，痤疮患者皮损组织中IL-1a，IL-6，IL-8，TNF-α 和 IGF-1 的表达水平高于邻近的正常皮肤[11]。有学者提出，痤疮丙酸杆菌及其细胞壁成分促使角质形成细胞分泌IL-1，从而导致TLR-2活化是毛囊皮脂腺角化过度的起始步骤，TLR-2不仅可促使角质形成细胞分泌IL-1，IL-6，IL-8或TNF-α，还可促进巨噬细胞表达IL-8和IL-12，从而产生角化过度、炎性反应和氧化应激[12]。IL-8和TNF-α等可以促进内皮细胞产生黏附分子[如细胞间黏附分子（ICAM）]，从而导致痤疮皮损处炎性细胞的募集、加剧炎性反应。IGF-1可以促进雄激素分泌及其信号受体转导，是痤疮发病机制中的关键。此外，其可以调节皮脂腺细胞的增殖和脂质形成[13]。上述各种炎性递质均为炎性反应的重要组成部分，炎性介质不仅通过活化炎性细胞、促使炎性细胞趋化聚集于皮损部位来促使粉刺形成、杀伤角质形成细胞，从而破坏皮肤屏障；还可通过炎性反应使得角质形成细胞水肿、细胞间隙变宽，削弱皮肤屏障的抵御外界物质入侵和防止体内水分流失的功能。抗炎是痤疮治疗、痤疮患者皮肤屏障修复中的重要组成部分，抗生素类药物不仅可以抗菌，更重要的是抗炎。

2 饮食习惯与皮肤屏障

越来越多的研究表明饮食因素可诱发或加重痤疮，其包括碳水化合物、牛奶和乳制品、饱和脂肪。碳水化合物通过引起血糖和胰岛素反应来诱发或加重痤疮，这种影响可以通过血糖指数（GI）和血糖负荷（GL）来评估。GI测量含碳水化合物的食物对餐后血糖浓度的影响，可以衡量碳水化合物的质量。高GI饮食的特点是摄入含碳水化合物的食物相对较多，食物被迅速消化吸收后引起血糖和胰岛素浓度增加。流行病学研究发现，食用低GI食物、乳制品和食用油的人群患痤疮的概率极低，几乎为零，然而随着西方饮食的普及，这些人群也开始出现痤疮[14]。而GL可衡量膳食中碳水化合物的质量和数量。高GI/GL饮食与寻常痤疮呈正相关。研究表明，高GI/GL饮食可诱发高胰岛素血症，从而增高IGF-1浓度、促进雄激素生成并且抑制胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）的浓度。IGF-1和雄激素可刺激痤疮发病机制中的关键因素，如角质形成细胞增殖、皮脂腺细胞增殖和皮脂分泌。抑制IGFBP-3可能增加IGF-1的生物利用度，从而加剧痤疮。低GL可减轻痤疮严重程度、改善胰岛素敏感性，这也表明高碳水化合物饮食可能在痤疮的发病机制中发挥作用。Ulvestad等[15]研究发现高摄入量（≥2杯/d）全脂牛奶与中重度痤疮相关。牛奶中的乳清蛋白（占20%）可促进胰岛素分泌，酪蛋白（占80%）可促进IGF-1的分泌，摄入牛奶可增加IGF-1/IGFBP-3的比例，游离的IGF-1增多可加重痤疮皮损[16]；同时，牛奶中还含有大量的生长激素（如IGF-1）即使在加工（巴氏灭菌，均质化和消化）后，其浓度仍然很高。研究发现食用大量的鱼和海鲜的青少年中痤疮患病例数少而且症状轻微，原因是鱼和海鲜中富含的ω-3脂肪酸能抑制促炎细胞因子的产生，对痤疮有治疗作用[17]。尚有研究表明痤疮与盐的摄入可能有一定关系。El Darouti等[18]对200例痤疮患者及200名健康成年人进行问卷调查、临床症状评估及饮食评估发现痤疮患者的氯化钠摄入量显著高于健康成年人。众所周知，水钠（Na+）平衡有赖于细胞外液的调节，超过每日需要量的Na+必须通过排泄才能维持生理Na+含量。然而，机体排出Na+的速率有一定限度，超过该限度的Na+摄入会导致体内水潴留。如果长时间Na+摄入过度且超过了机体排泄钠的速率，就会使得机体产生不可逆的变化。而皮肤是Na+代谢的活跃调节位点，其参与了体液调节。Na+摄入过多导致皮肤中细胞外液体积的增加可能导致毛囊漏斗部水肿、滤泡壁的压迫，从而导致毛囊口闭塞是痤疮发病的关键机制。此外，皮脂腺细胞表达维生素D受体（VDR）和维生素D代谢酶，二者都是 1，25 二羟基维生素 D3[1，25（OH）2D3]反应性靶细胞。细胞外钙和1，25（OH）2D3可调节皮脂细胞形态，增加皮脂细胞数量，减少皮脂生成并诱导体外细胞自噬。结节性痤疮患者的血清维生素D水平低于健康对照组。痤疮患者血清中的Ca2+增加以及1，25（OH）2D3降低可能导致皮脂腺体积增加和皮脂溢出等。

3 不当的护理方式与皮肤屏障

痤疮患者由于皮肤屏障受损而更易受到外界物质的损伤，因而皮肤的日常护理是痤疮患者治疗中的重要组成部分，正确的日常护理有利于痤疮的治疗，不当的日常护理却会加重痤疮。面部清洁是首要方面，其不仅可以清除皮肤上的多余油脂、污垢和细菌，还可以去除失活的角质细胞，有利于皮肤对局部外用药物/医学护肤品的吸收，但需谨慎过度清洁导致的皮肤屏障功能进一步减弱。大多数痤疮患者均认为痤疮与卫生条件差和缺乏适当的清洁相关，因此常应用刺激性洁面剂或碱性肥皂频繁清洁皮肤，长期使用则损坏皮肤屏障而产生皮肤刺激、红斑和瘙痒。pH在维持角质层的结构和功能中有重要作用。正常皮肤表面为弱酸性（pH值为5.3～5.91），但大多数表面活性剂和肥皂呈碱性，肥皂洁面可使皮肤pH值增加1.5～2.0单位且持续4～8 h，皮肤pH（从酸性到碱性）的这种变化使皮肤表面处于亚健康状态，对外界刺激物的敏感性增加。pH值增加促使皮肤干燥和紧绷，又增加了洁面后外用产品引起皮肤过敏反应的风险。随着酸性保护膜的丢失，机会性致病菌的生长也增加了皮肤感染的机会。此外，中波紫外线（UVB）对于痤疮患者皮肤屏障的损害作用也不可小觑，UVB可诱导炎性反应，增加皮脂分泌和促使角质形成细胞的增殖，从而加重痤疮。大多数痤疮患者都会用异维A酸和/或过氧苯甲酰来治疗疾病，而这2种药物可以增加皮肤的光敏性，所以建议在用2种药物的时候加用防晒霜。研究表明防晒霜有利于痤疮患者皮肤屏障功能的修复、减少皮脂分泌、增强皮肤耐受性和患者对治疗的依从性[19]。

4 治疗与皮肤屏障

4.1 药物治疗与皮肤屏障 某些药物治疗痤疮也可能导致皮肤屏障受损，如长期口服和/或外用抗生素可能引起表皮微生态的变化以及耐药菌的产生[20]。外用维A酸类药物或过氧化苯甲酰可导致皮脂分泌减少，表皮更替加快，角质层变薄，屏障损伤明显，皮肤TEWL增加，含水量下降，其最常见的不良反应主要表现为皮肤黏膜出现红斑、干燥、脱屑、瘙痒及刺痛感等。此外，部分外用药物的基质会引起皮肤刺激反应，加重屏障功能损伤，如乙醇。乙醇有脂溶性，可削弱皮肤屏障功能和增加皮肤的通透性。虽然药物是痤疮丙酸杆菌的治疗的重要组成部分，但也不能忽视其引起的皮肤屏障受损和不良反应，因为其会降低痤疮患者对治疗的依从性。

4.2 光电治疗与皮肤屏障 自21世纪初以来，FDA已经批准了几种光和激光用于治疗寻常痤疮，包括红、蓝光，1 450 nm二极管激光和长脉冲染料激光。通常认为光疗通过杀菌和抗炎、减少巨噬细胞因子的产生、对皮脂腺的光热作用以及活性氧的形成来治疗痤疮。虽然光电治疗使难治性的损容性皮肤病得到了解决，但在治疗过程中，皮肤屏障功能也不同程度遭到破坏。光电治疗过程中的组织学效应主要包括光化学效应、光热效应及光机械效应，其均会对皮肤屏障功能产生影响。光化学效应通过影响角质层内细胞间脂质合成使皮肤角质细胞间黏附力下降，影响“砖墙”结构。光热效应产生的热损伤，导致角质层中的角蛋白变性，破坏角质层的正常结构，从而间接影响皮肤屏障的抵御能力。光机械效应通过增加细胞间的机械应力，破坏角质形成细胞的完整性，从而引发一系列皮肤屏障功能受损的症状。Kimura等[21]研究发现Er：YSGG激光治疗1次后面部痤疮凹陷性瘢痕有一定程度改善，治疗1个月后皮肤弹性增加>30%，故其认为Er：YSGG激光对痤疮瘢痕有一定的疗效。同时他们发现在治疗后第3天TEWL增加，皮肤水合作用明显下降，1周后水合作用恢复正常，4周后表皮水分恢复至正常水平，因此建议Er：YSGG激光治疗至少间隔1个月，使得皮肤有足够时间恢复其正常的屏障功能。光电治疗对皮肤屏障的损伤作用，除了可以通过选择合理的治疗参数来减轻外，术后还需要正确使用修复产品来促使皮肤屏障更快更好地修复。

4.3 化学换肤与皮肤屏障 化学换肤是一种局部表皮重建术，通过将化学性去角质剂应用于皮肤，以产生不同深度的皮肤损伤，随后表皮、真皮或二者再生。目前已经证实化学换肤可以有效治疗光老化、黄褐斑、痤疮、炎性反应后色素沉着和其他色素沉着症。对于痤疮而言，化学换肤既可以针对其发病机制治疗原发性和继发性病变，还可以改善痤疮引起的色素沉着，并且可以将修复皮肤的时间缩短到正常水平。其非常安全，既可作为痤疮患者药物治疗的辅助手段，又有助于在药物治疗逐渐减少或停止后维持疗效。在患者不能耐受痤疮药物的特殊情况下，化学换肤可作为另一种选择。目前常用的化学换肤剂包括水杨酸（SA）和果酸（AHA）。水杨酸是一种有抗炎、抗菌、调节角化作用的β-羟基酸，并且其脂溶性使其渗透至毛囊深部，这些优势使得水杨酸化学换肤逐渐成为浅表换肤治疗的新趋势，研究已经证实水杨酸化学换肤对于痤疮的治疗有效而且安全。果酸制剂可使角质层黏连性减弱，使堆积在皮肤上的角质层脱落，从而使得毛囊漏斗部通畅，因此可以用于治疗痤疮。然而，化学换肤也会产生一些并发症，主要包括瘙痒、肿胀、结痂、红斑、炎性反应后色素沉着（PIH）或色素减退、单纯疱疹病毒感染和细菌感染，其中PIH是化学换肤最常见的并发症之一。因此，化学换肤治疗过程中应予以冷喷并且治疗后应立即冷敷透明质酸面膜，术后应加强保湿修复，治疗期间禁用带磨砂的洁面乳、去角质产品以及含乙醇或烟酰胺的护肤品，同时要严格防晒以避免色素沉着。

5 小结与展望

痤疮与皮肤屏障密切相关，且痤疮严重程度与皮肤屏障受损程度呈正相关。毛囊皮脂腺分泌过多皮脂、皮肤表面微生物菌群失调、炎性反应、不良的饮食习惯、不当的护理方式、痤疮药物治疗以及化学换肤等均可导致皮肤屏障受损，而皮肤屏障受损又进一步加剧痤疮，从而产生恶性循环。因此在痤疮的治疗中，除了针对发病机制进行治疗外，还需注重皮肤屏障的修复，如选择合适的洁面剂，减少洁面次数，合理使用含有神经酰胺、透明质酸、二甲基硅油和甘油等成分的润肤剂，注意防晒等。有效的皮肤屏障修复，不仅可以从痤疮的发病机制上减轻痤疮，还可以增加痤疮患者对痤疮治疗方案的依从性，从而达到良好的治疗效果。