老年冠心病病人血清APN、CXCL5、MIF的表达及其临床意义

刘霄岩， 赵晓静， 代江娜，赵秋兰

目前，冠心病为临床重大公共卫生问题，有较高致残率和病死率，近年来随着老龄化的加剧，其发生率呈明显上升趋势[1-2]。脂联素(APN)为脂肪因子，可负性调节糖脂代谢，具有抗动脉粥样硬化、抗炎等作用。林x勇军等[3]研究认为，其和冠心病的发病危险有直接关联。CXC趋化因子配体5(CXCL5)能够诱导泡沫细胞的产生，促进动脉粥样硬化的发生，又可通过趋化炎症反应，加剧血管损伤，在冠心病发生发展中有重要作用[4]。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)能够促进单核巨噬细胞的黏附，抑制内膜下聚集巨噬细胞的移动，诱导血管炎症反应，促进易损斑块的形成和破裂[5]。目前，临床有关APN、CXCL5、MIF联合检测在冠心病诊断及防治的应用研究相对较少，其临床价值也有待进一步探讨。本研究分析血清APN、CXCL5及MIF在冠心病发病中的机制，为冠心病诊治提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2017年7月—2018年6月收治的85例冠心病病人作为冠心病组，纳入标准：经主诉、病史、体检和心脏超声等检查确诊为冠心病[6]，且年龄60≥岁者。排除标准：既往有急性心肌梗死(AMI)发作史，冠状动脉支架植入；近期感染；免疫性疾病；瓣膜病，心肌病；内分泌疾病；近期创伤或手术，接受抗血小板聚集、抗凝、溶栓等药物治疗；恶性肿瘤。85例冠心病病人中，男49例，女36例；年龄60～78(67.01±5.15)岁；稳定型心绞痛(SAP)35例，不稳定型心绞痛(UAP)28例，AMI22例；收缩压(136.17±5.98)mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，舒张压(83.19±5.09)mmHg；空腹血糖(5.53±0.74)mmol/L，三酰甘油(1.91±0.65)mmol/L；总胆固醇(5.48±0.52)mmol/L；尿素氮(6.29±0.87)mmol/L；肌酐(75.87±6.71)μmol/L。选择同期于我院门诊健康体检者75名作为对照组，经临床试验排除冠心病，其他原因心血管疾病，且肝肾功能、血糖等正常，无自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等，其中男44名，女31名；年龄60～76(68.16±4.03)岁。两组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。全部受试者均签署知情同意书，且通过本院医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 对照组在体检当天、冠心病病人于入院次日清晨采集空腹静脉血4 mL，用3 000 r/min离心10 min，收集上清液。采用酶联免疫法测定血清APN、CXCL5、MIF水平，试剂盒购自上海广锐生物科技有限公司，均参照说明书进行操作。

1.2.2 冠状动脉病变程度 每支血管狭窄25%、50%、75%、90%、99%及100%分别计为1分、2分、4分、8分、16分、32分；并将冠状动脉各分支狭窄得分×相应系数，右侧冠状动脉病变：远、中、近端得分×1；后侧支得分×0.5；后降支得分×1；左回旋支病变：远端得分×1，近端得分×2.5；对角支病变：第1对角支得分×1，第2对角支得分×0.5；左前降支病变：远端×1、中端×1.5、近端×2、5；左主干病变得分×5。各病变支总分即为Gensini积分，Gensini积分>60分判定为重度病变，31～60分判定为中度病变，≤30分判定为轻度病变[7]。

1.2.3 分组方法 冠心病病人按照临床类型分为SAP组(35例)、UAP组(28例)、AMI组(22例)；按照冠状动脉病变程度分为轻度病变组(41例)、中度病变组(25例)、重度病变组(19例)；根据是否发生心血管不良事件(MACE)分为MACE组(12例)和无MACE组(73例)。

1.3 随访 所有冠心病病人均随访6个月，记录反复心绞痛、心力衰竭再住院、非致死性心肌梗死等MACE发生情况。

2 结 果

2.1 对照组和冠心病组血清APN、CXCL5、MIF水平比较 冠心病组血清APN水平低于对照组，CXCL5、MIF水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 对照组和冠心病组血清APN、CXCL5、MIF水平比较 (±s)

2.2 冠心病不同临床类型亚组间血清APN、CXCL5、MIF水平比较 AMI组血清APN水平低于SAP组及UAP组，CXCL5及MIF水平高于SAP组及UAP组，SAP组血清APN水平低于UAP组，CXCL5及MIF水平高于UAP组(P<0.05)。详见表2。

表2 冠心病不同类型亚组血清APN、CXCL5、MIF水平比较 (±s)

2.3 冠心病不同冠状动脉病变程度亚组间血清APN、CXCL5、MIF水平比较 冠心病冠状动脉重度病变组血清APN水平低于中度病变组和轻度病变组，CXCL5及MIF水平高于中度病变组及轻度病变组，中度病变组血清APN水平低于轻度病变组，CXCL5及MIF水平高于轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 冠心病不同冠状动脉病变程度组间APN、CXCL5、MIF水平比较 (±s)

2.4 冠心病MACE组和无MACE组血清APN、CXCL5、MIF水平比较 MACE组血清APN水平低于无MACE组，CXCL5、MIF水平高于无MACE组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 MACE组和无MACE组血清APN、CXCL5、MIF水平比较 (±s)

2.5 血清APN、CXCL5、MIF水平对老年冠心病病人MACE的预测价值分析 根据冠心病病人3个月内有无MACE，分别做APN、CXCL5、MIF、APN+CXCL5+MIF对MACE判定的ROC曲线，其曲线下面积分别为0.779，0.711，0.679，0.854。详见表5、图1。

表5 血清APN、CXCL5、MIF水平对老年冠心病病人MACE的预测价值分析

图1 血清APN、CXCL5、MIF水平对老年冠心病病人MACE预测的ROC曲线

3 讨 论

冠心病为目前老年人群最常见的心血管疾病之一，其发病率高，危害大，有一定猝死可能，尽早明确诊断可减少终点事件的发生，改善病人预后。流行病学研究发现，冠心病作为一种多因素的慢性炎症性疾病，冠状动脉粥样硬化是其发生基础，并指出有多种细胞因子可参与粥样硬化斑块的形成及发展[8]。

APN为一种内源性心血管保护因子，可通过抗炎，抵抗动脉粥样硬化形成、抑制心肌缺血再灌注损伤等方面起到心血管保护作用[9]。已有研究表明，APN可减少黏附因子的表达，抑制血小板于损伤血管壁的黏附，且可抑制血小板聚集，从而减少血栓事件发生[10]。另外，APN能够减弱胰岛素抵抗，改善糖脂代谢紊乱，从而降低冠心病的发生风险[11]。动物实验表明，敲除小鼠APN基因后能够扩大心肌梗死面积，增加心肌细胞凋亡，减弱心功能[12]。有研究报道，外周血中低APN浓度和心血管风险相关，AMI后病人血清APN浓度上升[13]。本研究结果发现，冠心病组血清APN浓度低于健康对照组，表明低APN可能参与冠心病发生发展，测定血清APN水平可预测冠心病发生风险。在冠心病亚组分析中可见，AMI组和UAP组血清APN水平下降较为明显，提示APN和冠心病的稳定性有关，低浓度APN可增加斑块不稳定性，促进动脉粥样硬化的发生。另外，本研究关于血清APN和冠心病冠状动脉病变程度的研究结果也显示，随着冠状动脉粥样病变的加重，血清APN浓度相应下降，表明其可在评价冠状动脉病变程度上有一定价值。Marino等[14]研究表明，APN水平下降和冠心病病人MACE发生有一定相关性，本研究发现MACE组血清APN浓度较无MACE组降低，经ROC曲线分析显示，血清APN对老年冠心病病人MACE发生有一定预测价值。CXCL5作为一种趋化因子，能够调控先天性及后天性免疫应答，并在动脉粥样硬化形成中有重要作用。相关研究报道，CXCL5能够通过调节巨噬细胞活化，促进泡沫细胞形成等途径参与动脉粥样硬化发生[15]，且可刺激机体免疫炎症反应，促进粥样硬化斑块内的血管增生，诱导细胞外基质降解，破坏斑块稳定性。王晓微等[16]通过研究发现，CXCL5在AMI和SAP病人中显著上升，并指出血清CXCL5和冠心病发生有相关性。本研究中，冠心病病人血清CXCL5浓度明显上升，AMI组血清CXCL5水平则高于SAP和UAP，提示CXCL5和动脉粥样硬化及斑块稳定性有关，并随着病情加重进一步上升。冠状动脉重度病变、中度病变和轻度病变两两比较的CXCL5水平均差异有统计学意义，其水平和冠状动脉病变程度有可能作为危险分层指标。目前有研究支持CXCL5可作为冠心病病人的预后独立预测因子，本研究也发现检测血清CXCL5水平对冠心病病人预后评价有一定指标价值。

MIF为多功能性蛋白分子，具有炎性因子和趋化因子双重作用，一方面能够促进巨噬细胞分泌大量的炎性因子和细胞生长因子，加强局部炎症反应，另一方面又可诱导单核细胞的聚集，刺激泡沫细胞的生成，促进粥样斑块的形成[17]。既往研究发现，去除小鼠MIF基因后能够延缓动脉粥样硬化的形成，并抑制病变区域单核细胞聚集，提示MIF在动脉粥样硬化发生发展中的作用[18]。本研究发现，冠心病病人MIF水平高于正常人群，且AMI组MIF水平也高于SAP组和UAP组，表明MIF和冠心病发生有直接关系，并间接说明MIF浓度上升可提示粥样斑块不稳定性。MIF在冠状动脉病变不同阶段均有表达，但在重度病变时MIF浓度最高，表明MIF浓度越高越可促进冠状复杂病变的发生。发生MACE组血清MIF浓度上升，ROC曲线也表明MIF能够一定程度预测MACE发生。但APN、CXCL5、MIF单个指标应用的特异度较低，可能有一定局限性。本研究表明，APN、CXCL5、MIF联合检测能提高对MACE的预测效能，从而指导临床治疗。

综上所述，血清APN、CXCL5、MIF和冠心病发生发展相关，且其浓度变化能够反映冠状动脉斑块稳定性，并对MACE有一定预测价值。