苦碟子注射液联合常规西药治疗缺血性脑卒中的系统评价和Meta分析

周 莹，孟繁兴，周彦吉，刘雪梅，傅 晨，张允岭，王凤丽

缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke， CIS)是一种缺血性脑血管疾病，属于中医学“中风病”的范畴，有很高的发病率、致残率和致死率，给社会和家庭都带来极大的负担[1]。目前研究表明，缺血性脑卒中的主要发病机制是血液循环障碍使局部脑组织缺血缺氧，从而出现部分脑组织坏死及神经功能缺损症状。目前，西医推荐将机械取栓、溶栓、抗血小板聚集、抗凝、保护神经元和营养神经等作为缺血性脑卒中的基础治疗方法，但是，就临床疗效和安全性而言，这些都不令人满意[2]。苦碟子注射液(Kudiezi injection，KDZ)又名为“悦安欣”“碟脉灵”，其主要成分为黄酮类、三萜皂苷类、倍半萜内酯类、腺苷类等化合物[3]。现代药理学研究结果显示，苦碟子注射液因其具有扩张血管、改善微循环、增加纤溶酶活性、抑制血栓形成和促进神经血管再生的作用，而广泛运用于心脑血管疾病[4]。通过检索，以往有9篇[5-13]苦碟子注射液治疗脑梗死的系统评价和Meta分析文献，然而这些系统评价存在诸多的不足和局限性，例如：①检索的数据库不全，使得检索结果误差较大；②检索数据库至发表时间太长，导致新文献未被纳入；③结局评价指标不够丰富，且某些结局指标间差异较大，影响研究结果的真实性；④对照组只评价了西药注射液，未比较常用中成药注射液等。因此，本研究在之前研究文献基础上，更加系统、全面收集相关文献，拟对苦碟子注射液联合常规西药治疗缺血性脑卒中进行系统评价，为苦碟子注射液的临床应用提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 所有研究均为随机对照试验(RCTs)，无论是否采用盲法，文献语种限定为中文或英文。参与者依据1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的标准确诊为缺血性脑卒中病人[14]。本研究旨在评价苦碟子注射液治疗缺血性脑梗死的有效性与安全性，但因缺血性脑梗死病人既往基础疾病较多，故常联合常规西药进行治疗。常规西药(包括降压、降脂、降糖、抗血小板聚集、降颅压等对症治疗)不会影响苦碟子注射液治疗缺血性脑梗死的疗效，治疗组均为苦碟子注射液联合常规西药；对照组采用单纯常规西药或联合常规中成药注射液或常规西药注射液。常规中成药注射液包括复方丹参注射液、脉络宁注射液以及血塞通注射液；常规西药注射液包括曲克芦丁(维脑路通)注射液；常规西药包括神经营养神经保护药、脱水降颅压药、能量合剂、抗凝药以及降压、降脂、降糖等一般针对基础疾病治疗的药物。主要结局指标为治疗结束后总有效率(基本治愈率+显效率+进步率)，基本治愈：神经功能缺损评分减少90%～100%；显效：神经功能缺损评分减少46%～89%；进步：神经功能缺损评分减少 18%～45%；无变化：神经功能缺损评分减少0～17%；恶化：神经功能缺损评分增加。次要结局指标包括神经功能缺损评分[根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分或神经功能量表(NDS)评分]、Bathel 指数评分、血液流变学指标血浆黏度、不良反应事件。

1.1.2 排除标准 ①重复发表或同一研究的临床试验(重复发表的保留其中1篇，同一研究的保留数据最全1篇)；②苦碟子注射剂联合常规西药而对照组又无相同西药干预的研究；③理论性研究、评论性文献或综述性文献；④动物实验。

1.2 文献检索 计算机全面检索中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、the Cochrane Library、PubMed、EMbase、Clinical Trail gov数据库中所有有关苦碟子治疗脑卒中的RCT，检索时间均为各数据库建库至2020年1月。其中，中文数据库的检索词为：“脑梗死”“脑梗塞”“缺血性脑卒中”“缺血性脑中风”“缺血性卒中”“缺血性中风”“缺血性脑梗塞”“缺血性脑梗死”“苦碟子”“碟脉灵”“悦安欣”“蝶脉灵”等，检索策略为题名或关键词和主题词相结合。英文检索词为：“stroke”“acute stroke”“cerebral stroke”“apoplexy”“cerebrovascular”“brain vascular accidents”“kudiezi”“ixeris sonchifolia”“kudiezi injection”“randomized controlled trial”“randomized”“placebo”等，检索策略为主题词结合自由词的方式。其他检索方式包括人工检索和灰色文献检索，人工检索中国临床试验注册中心和美国临床试验数据库，灰色文献检索来源包括谷歌学术、百度学术以及参考文献。

1.3 资料提取与质量评价 先由两名研究者根据制定的筛选标准独立进行文献筛选、数据提取及质量评价，如遇分歧，再交由第3位研究者分析裁决。将检索出的文献导入NoteExpress，阅读标题和摘要进行初步筛选以排除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行再次筛选，以确定是否纳入。数据提取采用 Excel建立预先设计的资料提取表，具体条目主要包括：各文献基本信息、各文献的方法学特征、参与试验对象的人口学基线、诊断标准、治疗组和对照组的干预措施、各结局指标测量、不良反应等。质量评价采用Cochrane评价工具：①选择性偏倚；②实施偏倚；③检测偏倚；④随访偏倚；⑤报告偏倚；⑥其他偏倚来源，并对所有文献做出“偏倚风险偏低”“偏倚风险偏高”“偏倚风险不确定”的评价。

1.4 统计学处理 应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计相关数据，二分类变量指标选用相对危险度(RR)表示，连续变量计量采用均方差(MD)表示，均以95%置信区间(95%CI)表示。当P<0.05时认为组间差异有统计学意义。采用Cochrane Q检验分析各研究间的异质性，并用I2评价。检验结果P>0.10且I2≤50%时，Meta分析采用固定效应模型； 当纳入文献异质性检验结果P<0.10或I2>50%时，首先根据可能导致临床异质性的主要方面进行亚组分析，明确异质性来源，合并分析采用随机效应模型。通过逐一排除法进行敏感性分析，判断结果稳健性。绘制漏斗图判断纳入研究的发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索及筛选结果 经计算机全面检索各数据库及手工检索和灰色文献检索，初步筛检出892篇文献，使用NoteExpress软件对纳入文献进行剔重处理，并进行人工检查，初步获得文献328篇，进一步阅读题目摘要后，剔除不符合急性脑梗死诊断标准的研究128篇，细胞、动物等基础实验研究70篇，系统评价及综述12篇，未提及随机的15篇，干预措施不符合纳入标准的49篇，再进一步阅读全文剔除结局指标不符合纳入标准的25篇，最终纳入文献29篇[15-43]，所有纳入文献均为中文文献，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入29项[15-43]RCTs研究，总计3 682例病人，治疗组2 012例，对照组1 670例。苦碟子注射液使用剂量为20～50 mL，疗程为14～20 d。根据对照组采取的额外治疗措施不同，将研究分为以下几组：①苦碟子注射液联合常规西药与常规西药(KDZ+常规西药与常规西药)；②苦碟子注射液联合常规西药与复方丹参注射液(DS)联合常规西药(KDZ+常规西药与DS+常规西药)；③苦碟子注射液联合常规西药与脉络宁注射液(MLN)联合常规西药(KDZ+常规西药与MLN+常规西药)；④苦碟子注射液联合常规西药与维脑路通注射液(WNLT)联合常规西药(KDZ+常规西药与WNLT+常规西药)。详见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 共纳入29项[15-43]研究，其中3项[15，17，24]研究报道了采用随机数字表法，2项[39，42]研究报道了按照入院顺序随机，1项[16]研究报道了采用完全随机法，其余23项[18-23，25-38，40-41，43]研究均未报道随机的具体方法，仅可见随机字样。没有研究报道使用盲法、报道随机分配方案的隐藏情况以及随访的情况。纳入文献的偏倚风险评估情况见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入研究中共有27项[15-18，20-35，37-43]研究进行了临床总有效率的判定，共计3 356例病人，其中治疗组1 849例，对照组1 507例，结果显示研究总体间存在中度异质性(P=0.002，I2=50%)，故采用固定效应模型，与对照组相比，治疗组可明显提高缺血性脑卒中病人临床疗效[RR=1.21，95%CI(1.17，1.25)，P<0.000 01]，两组间比较有统计学意义。为了进一步分析异质性来源，根据对照组采取的额外治疗措施不同，分为4个亚组进行分析。详见图3。

苦碟子注射液联合常规西药与常规西药(KDZ+常规西药与常规西药)：共纳入8项[15，17-18，22，24-25，30，41]研究，共计719例病人。经异质性检验显示研究间存在低度异质性(P=0.30，I2=16%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组相比，使用苦碟子注射液联合常规西药能提高临床总有效率[RR=1.18，95%CI(1.10，1.26)，P<0.000 01]，而后进行敏感性分析，剔除1项[24]异质性较大的研究后，效应量未发生反转[RR=1.15，95%CI(1.08，1.22)，P<0.000 01]，证明结果稳健可靠。

苦碟子注射液联合常规西药与复方丹参注射液联合常规西药(KDZ+常规西药与DS+常规西药)：共纳入12项[20-21，26-29，31-32，34，38，40，42]研究，共计1 518例病人。经过异质性检验显示研究间存在低度异质性(P=0.18，I2=27%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：与复方丹参注射液联合常规西药相比，使用苦碟子注射液联合常规西药能提高临床总有效率[RR=1.19，95%CI(1.13，1.24)，P<0.000 01]。而后进行敏感性分析，剔除1项[34]异质性较大的研究后，效应量未反转[RR=1.20，95%CI(1.14，1.26)，P<0.000 01]，证明结果稳健。

苦碟子注射液联合常规西药与脉络宁注射液联合常规西药(KDZ+常规西药与MLN+常规西药)：共纳入4项[16，37，39，43]研究，共计778例病人。经过异质性检验各研究间存在高度异质性(P=0.001，I2=81%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组相比，使用苦碟子注射液能提高临床总有效率[RR=1.20，95%CI(1.12，1.29)，P<0.000 01]，而后进行敏感性分析，剔除1项[39]异质性较大的研究后 (P=0.61，I2=0%)，效应量未反转[RR=1.26，95%CI(1.15，1.37)，P<0.000 01]，证明结果稳健可靠。

苦碟子注射液联合常规西药与维脑路通注射液联合常规西药(KDZ+常规西药与WNLT+常规西药)：共纳入3项[23，33，35]研究，共计341例病人。经过异质性检验研究间无统计学异质性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组相比，使用苦碟子注射液能提高临床总有效率[RR=1.38，95%CI(1.23，1.54)，P<0.000 01]。

图3 两组总有效率比较的森林图

2.4.2 神经功能缺损评分 纳入的研究中有13项[18-20，24，27-31，33，36，42-43]研究进行了神经功能缺损评分，其中2项[19，24]研究是采用NIHSS评分，2项[30，42]研究采用NDS评分，另外9项[18，20，27-29，31，33，36，43]研究未明确提及采用何种评分量表，故只对NIHSS评分和NDS评分的研究进行亚组分析。经异质性检验，结果显示研究间存在重度异质性(PNIHSS<0.000 1，I2=94%；PNDS<0.000 1，I2=94%)，且不能明确异质性来源，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：苦碟子注射液联合常规西药组优于对照组[MDNIHSS=-2.87， 95%CI( -5.16，-0.58)，P=0.01；MDNDS=-7.22， 95%CI(-11.43，-3.00)，P=0.000 8]。详见图4。

图4 两组神经功能缺损评分比较的森林图

2.4.3 Barthel指数 共纳入2项[19，35]研究，因干预措施、剂量等不同，各研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=100%)，经敏感性分析可能是两项研究的疗程不同导致异质性较大，故采用描述性分析，王巧玲等[19]与林海峰等[35]的研究结果均显示，与对照组相比苦碟子注射液联合常规西药治疗组的Barthel指数均有明显改善。

2.4.4 血浆黏度 共有7项[18，28，34，36，40-42]研究包含血浆黏度指标，由于姚伟英等[40]对照组数据缺失故排除，最终纳入6项研究[18，28，34，36，41-42]，共计719例病人。经过异质性检验研究间存在低度异质性(P=0.27，I2=21%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：与对照组相比，苦碟子注射液联合常规西药治疗组降低血浆黏度效果更优[MD=-0.15，95%CI(-0.18，-0.12)，P<0.000 01]。详见表5。而后进行敏感性分析，剔除1项[28]异质性较大的研究，效应量未反转[MD=-0.16，95%CI(-0.19，-0.13)，P<0.000 01]，证明结果稳健可靠。

图5 两组血浆黏度比较的森林图

2.4.5 不良反应 15项研究有不良反应事件的描述，其中14项[15-18，26-27，29，31-35，39-40，43]研究明确无不良反应，仅1项[17]研究详细描述有不良反应的发生，其发生情况为试验组有1例出现胃肠道反应，2例出现血压增高，对照组中3例出现胃肠道反应，1例出现血压增高，3例出现呼吸困难，停药后症状均逐渐消失。10例不良反应有3例发生在治疗组，证明苦碟子注射液临床使用有一定不安全性，但由于纳入文献数量较少，临床试验不良反应的报道不多，所以安全性有待进一步分析讨论。

2.5 偏倚分析 由于仅有临床总有效率这一项指标最终纳入文献数超过10项，故使用漏斗图对其进行发表偏移分析，结果显示文献分布不对称，存在缺角情况，故可能存在一定程度的发表偏倚。详见图6。

图6 临床总有效率文献发表漏斗图

3 讨 论

缺血性脑卒中因其较高的致残率、致死率和复发率严重危害了人类健康，给社会和家庭带来沉重的负担。本研究与以往的9篇已经发表的苦碟子注射液治疗脑卒中的系统评价相比，选用了常用的两种中成药注射液联合常规西药和一种西药注射液联合常规西药作为对照组，以苦碟子注射液联合常规西药为治疗组，排除了对照组中选用影响试验结果口服药的研究，检索了各大中文、英文数据库，系统、全面评价了苦碟子注射液联合常规西药的疗法优于单用常规西药或其他注射液联合常规西药的疗法，为临床上缺血性脑卒中指导用药的有效性提供了依据。然而，本研究也存在一定的局限性：纳入的高质量研究文献不多，部分研究未提及具体的随机方法，多数研究未采用单盲、双盲法和分配隐藏，使得盲法条目和分配隐藏条目中偏倚风险增加，结果可能有夸大成分；所纳入的RCTs干预时间、干预对象平均年龄、性别、基础疾病及结局评价指标有所不同，使得研究基线可比性存疑；脑卒中的复发率较高，所纳入研究均未提及随访问题，使得苦碟子注射液联合常规西药疗法的长远有效性有待进一步研究；另外，本研究纳入的文献关于不良反应的报道较少，明确报告的不良反应仅包括胃肠反应、呼吸困难、血压升高，均属于轻度不良反应[44]，因此，本研究无法对苦碟子注射液临床用药安全性做出全面性评价。

综上所述，苦碟子注射液联合常规西药的治疗方法对于治疗缺血性脑卒中具有一定的疗效，在改善临床总有效率、神经功能缺损评分、Barthel指数以及降低血液流变学中的血浆黏度水平优于仅使用常规西药或其他注射液联合常规西药的疗法，且临床安全性较好。但由于本研究存在局限性，仍需要更多高质量、大样本、基线可比的RCTs研究提供更有力、更科学的证据支持。