血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平与脑小血管病发病的相关性

毕学超，李文英，王 真，孙大宝，李秀玉，李宗辉，崔 松，崔会娟，边焕茹

随着人口老龄化的加速和神经影像学技术的广泛应用，脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)检出率明显升高[1]。CSVD属于颅内小动脉及微动脉病变，与脑卒中风险、认知功能下降以及痴呆等密切相关，是血管性认知功能损害常见的亚型，36%～67%的病人可能进展为痴呆[2]。CSVD病因较为复杂，诊断主要依靠影像学，临床症状多变且隐匿，早期发现并积极进行干预对改善病人预后具有积极意义[3]。目前CSVD公认的危险因素为年龄、高血压等，缺乏特异性的血清学标志物[4]，对血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平作为动脉粥样硬化危险因素的研究较小。本研究分析CSVD病人与非CSVD病人之间血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平的差异，分析其与CSVD发病的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析华北石油总医院神经内科进行头颅CT或核磁共振(MRI)检查的506例病人临床资料，将诊断为CSVD的100例病人纳入CSVD组，将临床诊断排除CSVD的406例病人纳入非CSVD组。CSVD组，男62例，女38例；年龄45～79(62.38±5.66)岁；依照脑MRI检查结果缺血性脑白质病变(WML)52例，腔隙性梗死(LI)48例。CSVD病人纳入标准：经头颅CT或MRI诊断，符合全国脑血管病学术会议修订的CSVD诊断标准[5]；病人呈进行或亚急性起病，具有神经系统定位体征；既往无严重的颅脑外伤或颅内肿瘤；病例资料完整。排除标准：颅内外有大血管病变而非小血管病变导致的神经系统功能变化；合并泌尿系统感染等机体急性或慢性炎症病人；合并心、肝、肾等脏器功能衰竭；非缺血性原因造成的病变，如中毒、遗传变性、脑积水等。

1.2 方法 所有病人均通过Philips Achieva 3.0 T MRI扫描，进行常规T1加权成像，根据轴位T2液体衰减反转恢复序列，重复时间/回波时间为8 300 ms/124.2 ms，翻转时间为2 075 ms，层厚为6 mm，层距为1 mm，矩阵256×128。

1.3 判断标准[6]①WML：MRI表现为脑室周围及半卵圆中心区脑白质的弥漫性斑点状或斑片状改变，T1加权像呈现等信号或低信号，T2加权像呈高信号，液体恢复反转序列为高信号；②LI：MRI表现为脑穿通小动脉闭塞所导致，直径<20 mm的梗死灶。

1.4 CSVD严重程度评估[7]对于确诊为CSVD的病人，通过脑动脉脉动指数(PI)评估CSVD的严重程度，使用德国EME公司提供的三维经颅多普勒(3D-TCD)仪进行检测，依据Asslid法使用2 MHz探头，以特定颅窗探测病人左右颈内动脉(ICA)、大脑前动脉(ACA)、大脑中动脉(MCA)、大脑后动脉(PCA)、基底动脉(BA)、椎动脉(VA)的收缩期血流速度(S)、舒张期血流速度(D)以及平均血流速度(M)。PI=(S-D)/M，计算所有血管PI之和。将PI<1.2的病人纳入轻度组(35例)，将1.2≤PI≤1.5的病人纳入中度组(33例)，将PI>1.5的病人纳入重度组(32例)。

1.5 血清指标检测 所有病人于清晨取空腹静脉血5 mL，真空采血管中抗凝，低温下冷藏，离心10 min，转速设置为3 000 r/min，分离血清，以全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。通过放射免疫法测定血清C肽(试剂盒系上海岚派生物科技有限公司生产)水平，通过酶联免疫吸附法测定胰岛素(试剂盒系上海常斤生物科技有限公司生产)水平，通过尿酸酶法测定尿酸(试剂盒来自SHINO-TEST CORPORATION)水平，以胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)模型作为评估胰岛素抵抗的指标，HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰岛素水平/22.5。

1.6 统计学处理 采用SPSS 23.0统计学软件分析。两组间计量资料比较采用t检验，多组间计量资料比较采用F检验；通过Logisitic回归模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CSVD组与非CSVD组临床资料比较 CSVD组与非CSVD组病人性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史比较差异有统计学意义(P<0.05)；CSVD组血清C肽、尿酸、胰岛素抵抗水平高于非CSVD组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 CSVD组与非CSVD组临床资料比较

2.2 CSVD相关危险因素Logistic回归分析 将差异有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归模型，以是否发生CSVD作为因变量，以差异有统计学意义项作为自变量，并进行赋值：性别(女=0，男=1)、高血压病史(否=0，是=1)、糖尿病病史(否=0，是=1)，Logisitic回归分析显示性别[OR=1.966，95%CI(1.046，3.696)，P=0.036]、年龄[OR=2.028，95%CI(1.135，3.622)，P=0.017]、高血压病史[OR=2.024，95%CI(1.183，3.463)，P=0.010]、糖尿病病史[OR=1.600，95%CI(1.021，2.506)，P=0.041]、C肽水平[OR=2.081，95%CI(1.145，3.784)，P=0.017]、HOMA-IR[OR=2.004，95%CI(1.091，3.679)，P=0.025]、尿酸水平[OR=1.800，95%CI(1.123，2.887)，P=0.015]是影响CSVD发生的独立危险因素。详见表2。

表2 CSVD相关危险因素的Logistic回归分析

2.3 不同类型CSVD病人血清指标比较 CSVD组病人中共有48例LI病人，52例WMI病人，不同类型CSVD病人血清C肽、尿酸含量、胰岛素抵抗水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 不同类型CSVD病人血清指标比较 (±s)

2.4 不同严重程度CSVD病人血清指标比较 CSVD重度组病人血清C肽、尿酸含量高于轻度组与中度组，胰岛素抵抗水平高于轻度组与中度组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 不同严重程度CSVD病人血清指标比较(±s)

3 讨 论

脑小血管主要起源于蛛网膜下腔的软脑膜血管，可于脑凸面穿通到基底节，目前CSVD发病机制尚不明确，推测可能是因为脑内慢性进行性亚临床缺血，血管通透性增加致使血管内物质外渗，血脑屏障遭到破坏，引起局部炎症性反应，造成血管及血管周围的组织损伤[8-9]。

应用MRI对CSVD进行早期筛查成本较高，耗费时间较长[10]。C肽又称为连接肽，是胰岛素被裂解成胰岛素过程中产生的含31个氨基酸的多肽，且每分解一个单位胰岛素产生一个多肽，因此，胰岛素B细胞分泌的胰岛素与C肽呈等分子关系，血清C肽可间接反映胰岛素的浓度，且不受外源性胰岛素的影响[11]。胰岛素抵抗是指由于各种原因导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率降低，对胰岛素的敏感性下降，正常剂量的胰岛素产生低于生物学效应的一种状态，机体代偿性分泌过多胰岛素造成高胰岛素血症，来维持血糖水平的稳定[12]。血清尿酸对于脑血管的作用一直备受争议，高尿酸血症和脑卒中之间的关系一直模糊不清，尿酸是一种水溶性的抗氧化剂，是嘌呤代谢的最终产物，可提高人体抗氧化能力，正常情况下人体内尿酸约为1 200 mg，且生成和排泄处于平衡状态，若体内尿酸滞留过多，将导致人体体液变酸，影响人体细胞的正常功能[13]。

本研究中Logisitic回归分析显示血清C肽水平、胰岛素抵抗是影响CSVD发生的影响因素。高胰岛素水平是动脉粥样硬化公认的危险因素之一，而微血管内皮细胞较大血管内皮细胞更易受到胰岛素代谢以及促生长效果的影响，与此同时高胰岛素水平还可通过增强纤溶酶原激活物抑制剂损害纤维蛋白溶解。血清C肽可间接反映胰岛素的浓度，胰岛素抵抗与胰岛素含量异常增加有关，是造成CSVD发生的独立危险因素。刘文雪等[14]研究发现血尿酸水平是引起脑部小血管内皮功能病变，造成脑白质高信号的主要原因之一，本研究结果也支持血尿酸水平升高是导致CSVD发生的危险因素观点，与刘文雪等[14]研究结果一致。正常人体内血尿酸主要参与氧化还原反应，具有抗DNA损伤和抗氧化作用，当人体血尿酸水平高于正常值时，可由于过饱和形成尿酸结晶沉积在各类组织中，诱发炎症反应的发生，造成血管内皮细胞以及血管壁的损伤。本研究比较不同类型CSVD病人血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平发现，LI与WMI病人血清指标比较无明显差异，表明血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平在不同类型CSVD病人中的表达水平无差异。张刘兵等[15]研究表明血清C肽是动脉硬化的独立危险因素，本研究中血清C肽水平不仅与CSVD的发生有关，还与病人疾病严重程度相关。本研究发现高PI指数病人尿酸含量与胰岛素抵抗水平均高于低PI指数病人，表明血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平可反映CSVD病人疾病状态，病人血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平对于整个治疗过程和预后具有重要价值。

综上所述，血清C肽、胰岛素抵抗、尿酸水平是CSVD发生的独立危险因素，能够反映病人疾病的严重程度。