基于癌毒理论探讨攻毒治法抗肿瘤血管生成*

周晴晴，李慧杰,李秀荣△

1.山东中医药大学第一临床医学院(济南 250355);2.山东中医药大学附属医院(济南 250014)

恶性肿瘤是一类发病率、致死率高，且难治性强的慢性非传染性疾病，已成为危害人类健康的主要疾病之一。西医针对肿瘤有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段，但因其各有局限性，近年来，中医药在恶性肿瘤治疗领域发挥了不可忽视的作用。由国医大师周仲瑛教授首倡的“癌毒”学说主张癌病因癌毒而发病，又在其发生发展过程中产生癌毒。癌毒系在内外诸因诱导下而人体脏腑功能失调、气血郁滞的基础上，机体产生的一种特异性致病因子，亦是肿瘤血管生成的前提[1]。癌毒病机理论指导下的攻毒治法是中医肿瘤治疗大法之一，即运用攻毒类中药，以清热解毒、活血化瘀、破血消癥、豁痰开瘀、软坚散结、消积导滞、通里攻下、祛腐蚀疮和拔毒生肌等法治疗恶性肿瘤[2]。笔者通过回顾近年来的相关文献及总结临床经验发现，攻毒类中药在恶性肿瘤治疗方面确有疗效且与抗肿瘤血管生成相关，现将该理论加以详述，以期为临床上应用中医药抗肿瘤血管生成提供治疗思路。

1 癌毒理论

“癌毒”是由中医“毒邪”发展而来的创新性概念之一。张泽生教授在论述妇科肿瘤时首提“癌毒”：“病理上由于癌毒内留，湿热内伏，瘀血凝滞，这是实的一面”[3]。国医大师周仲瑛教授基于其多年临床经验率先总结出“癌毒学说”[4]，周老认为癌毒是复杂因素作用于人体，脏腑功能失调，气血郁滞，痰、瘀、湿、热等病理因素缠绵胶着，郁久所致的一种强烈的致病性毒邪，因其猛烈、顽固、易流窜、易隐匿、易损正，是导致肿瘤发病、转移和复发恶化的关键。霍达等[5]在学习总结癌毒理论时指出癌毒既是致病因子，也是病理产物，亦是核心病机，以癌毒为本确立的“扶正解毒祛瘀法”收效甚佳，足见其理论合理性和临床实用性。而凌昌全教授[6]将癌毒的定义拓宽为“已经形成和不断新生的癌细胞或以癌细胞为主体形的积块”，丰富了癌毒理论的内涵和发展。综合各家理论，癌毒产生过程漫长，是在脏腑功能失调、气血郁滞的基础上，受内外多种因素诱导而生，后与外毒、内毒兼夹为病，依附痰瘀而成形，伤精耗血而其体自成，随体质而从化，表现多端，因毒致虚，癌毒与痰瘀互为搏结于至虚处滋生，纠缠脏腑而生长、复发、转移。该理论基于“整体观念”和“辨证论治”基本思想，准确地把握了恶性肿瘤的病因病机，立论合理，扎根临床，是中医肿瘤理论体系的组成部分，也是中医药治疗肿瘤类疾病的关键基础。

2 癌毒与肿瘤血管生成

肿瘤的生长和转移具有血管依赖性最早是由哈佛大学Folkman博士[7]提出的。西医认为，肿瘤的生长、复发和转移都依赖于血管生成，肿瘤微环境改变与原癌基因表达等原因诱使肿瘤细胞分泌大量血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF特异性地与内皮细胞膜上的VEGF受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)结合，通过旁路信号通路激活，调控血管内皮细胞的分裂、增殖和转移，继而生成新生血管[8]。新生血管既为肿瘤的发生发展提供营养物质，又利用血液循环排泄肿瘤代谢产物，因此肿瘤血管生成成为恶性肿瘤十大特征之一。

肿瘤血管生成可归属于中医学的“络病”范畴[9]。正虚邪盛，癌毒内蕴，机体微环境稳态遭到破坏，络脉自稳调节系统阴阳失衡，络道亢进，病络生成。在病理状态下，肿瘤分泌的大量多种促血管生成因子即可视为癌毒[10]，其打破了血液系统正常的调控机制，抑血管生成因子如血小板反应素-1(TSP-1)等分泌相对减少，使血管生成的正负调节失衡，可谓邪盛正虚，络道亢进，络脉生成。因此癌毒是肿瘤血管生成的重要前提。再则癌毒一旦滋生，阻滞经络气机，气滞津凝生痰，血脉失畅为瘀，瘀血、痰浊、湿毒等诸邪内蕴阻迫，络道恣行，增生无制，癌毒借由络道之势而流窜至其他部位形成新癌毒。故而肿瘤血管生成是癌毒变生的必要条件。肿瘤中后期，癌肿局部络脉分布异常、功能削减，癌毒病久入络客脉，脉络失畅，气血津液分布失司，癌毒、瘀血滞络，引起不同程度的络脉血瘀、络脉堵塞、络虚失荣等病理改变[9]，毒附于瘀，瘀以养毒，日久相互搏结而病变渐次深入、渐成痼疾。

由此可见，癌毒内蕴是肿瘤血管生成的前提，肿瘤血管生成是癌毒炽张的途径和条件，二者互为因果，相互促进，恶性循环，推病至深。

3 攻毒治法

攻毒治法是中医药治疗肿瘤常用治则之一。分而言之，攻，攻击、攻法也；毒，毒药、恶疾、毒邪也。

攻，即攻击、攻法之义，一般是指与补法相对的治法。清代医家程国彭在《医学心悟》中提出中医“八法”即“汗、吐、下、和、清、温、消、补”[11]，其中汗法、吐法、下法、清法、消法均属于攻法之范畴。基于此，临床上以清热解毒、活血化瘀、化痰祛湿、破血消癥、豁痰开瘀、软坚散结、消积导滞、泻下攻积、通里攻下、祛腐蚀疮和拔毒生肌等法为攻治肿瘤的常用方法，且以清热解毒、活血化瘀、化痰散结祛湿为诸法治癌之首。

毒，即毒药、恶疾、毒邪之义，是攻法之对象。中医理解“毒”有三层含义，一指药性，《说文解字》曰:“毒，厚也，害人之艸，往往而生，从中从毒。”此“毒”是毒药，作峻猛之药解，即王冰所注：“能攻其病，谓之毒药”。具体而言，中医采取一定的有毒、峻猛之品抵抗难克之癌毒，收效甚佳。二指发病急骤、进展迅速、病情凶险、预后不良的一类难治性疾病，如恶性肿瘤、乙型病毒性肝炎、非典型性肺炎等。三指毒邪，某些病症可因暴烈、传染、秽浊、缠绵的毒邪致病，此处特指不同于风毒、寒毒、热毒、痰毒、瘀毒、湿毒等一般毒邪的癌毒。

攻毒是在保证用药安全的前提下，使用某些有毒中药治疗肿瘤，以毒攻毒，直击病所。历代医家认为“以毒攻毒”有广义和狭义之分，广义指治疗因“毒”致病的重笃之疾的特殊治疗手段和方法，狭义单指用药性峻猛的有毒之品治疗恶疾，现代研究多聚于此。简而言之，攻毒治法是使用攻毒类中药抑制癌毒以治疗恶性肿瘤的一种治疗方法，常用的治法有清热解毒、活血化瘀、化痰祛湿、破血消癥、豁痰开瘀、软坚散结、消积导滞、泻下攻积、通里攻下、祛腐蚀疮和拔毒生肌等，临床辨证，具以用之。

4 攻毒治法抗肿瘤血管生成

血管生成是肿瘤发生发展、转移侵袭的关键环节，抗肿瘤血管生成药物能够调控肿瘤微环境障碍，使肿瘤不正常的血管结构和功能趋于正常化，抑制肿瘤血管新生，是目前药物治疗肿瘤的研究热点，也是临床常用治疗肿瘤的重要手段之一[12]。中医药在抗血管生成方面有不良反应较小、靶点广泛等优势，基于癌毒理论的攻毒治法是中药抗肿瘤血管生成的主要治法。

基于癌毒理论，肿瘤血管生成过程概括为：人体阴阳失和，脏腑功能失调，气血郁滞，癌毒内生，瘀血、痰浊、湿毒诸邪结于络道，络道亢进，增生无制，病络生成。“痰瘀郁毒”是肿瘤的核心病机，“散者结之，留者攻之”，因此，切断“病络”生成的“命脉”是中医药治疗肿瘤的关键。临床常用的攻毒治法有三：①清热解毒法：癌毒郁久化热，热毒与痰瘀搏结于脏腑、经络为患，故多采用清热解毒药抗肿瘤如山豆根、藤梨根、夏枯草、白花蛇舌草、石见穿、山慈菇等。已有药理研究表明，虫类药能够通过改善微循环达到抗癌效果[13]，常用药物如全蝎、蜈蚣、虫、蟾蜍、蜂房、地龙等；②活血化瘀法：癌毒内郁，血行不畅，瘀血内停。患者常表现为疼痛，痛有定处，痛如针刺，舌紫黯，脉沉涩等血瘀之象，故常用活血化瘀之品如桃仁、红花、三棱、莪术、蒲黄、泽兰、雷公藤、斑蝥、水蛭、壁虎等；③化痰散结法：《疡科心得集》指出：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血，浊气痰滞而成。”癌毒阻滞气机运行，津液输布失司，聚湿成痰，痰毒郁结，痰瘀酿毒。有形之痰则咯吐痰涎、颈生瘰疬瘿瘤，无形之痰则眩晕、神乱，常用的化痰祛湿、软件散结的药物有法半夏、制南星、僵蚕、白附子、猫爪草、夏枯草、莪术、贝母等。

总而言之，清热解毒、活血化瘀、化痰散结是中药抗肿瘤血管生成的常用治疗手段。由于肿瘤病因病机复杂、病势病证多变，虚实夹杂、多脏相因，临床组方用药常多法合用，使用复法大方，整体辨证、三因制宜，方能达到最佳治疗效果。但使用攻毒治法时需注意个体耐受性和敏感性，结合药物毒性、炮制方法、配伍禁忌等，控制药物用量，保证用药安全。而且在使用攻毒类中药时要注意顾护胃气，攻毒的同时注重扶正，攻补兼施，标本兼治，共同发挥抑制肿瘤血管生成的作用。

5 常用攻毒方药抗肿瘤血管生成的机制研究

临床常用的抗肿瘤血管生成攻毒方药一般可按药物来源分为矿物、动物、植物及相关制剂四大类，现简单分述如下。

5.1 矿物类攻毒中药 矿物类攻毒方药以雄黄为代表，多具有祛腐蚀疮、拔毒生肌之效，临床常外用以治疗恶性肿瘤体表破溃创面，疗效显著。

雄黄，辛，温，有毒，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效，抗肿瘤作用突出。将其有效成分纳米化后的纳米雄黄毒副作用降低，而药效增强[14]。李秀荣等[15]将纳米雄黄作用于人皮肤鳞癌A431细胞，采用免疫组化和RT-PCR法测定色素上皮细胞衍生因子(Pigment epitheliumderived factor,PEDF)和VEGF mRNA的表达情况，发现处理后的A431细胞PEDF生成明显增多，VEGF在转录水平表达受抑制，因此纳米雄黄抗肿瘤血管个作用可能与上调PEDF表达和下调VEGF表达有关。齐元富等[16]研究纳米雄黄对人肺癌A549细胞的抗血管生成作用机制，发现纳米雄黄组的VEGF和缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1,HIF-1)表达明显降低，下调VEGF、HIF-1的表达可能是纳米雄黄抗血管生成的机制。

斑蝥，味辛，性温，大毒，有攻毒蚀疮、逐瘀散结的功效，其抗癌有效成分斑蝥素的衍生物去甲斑蝥素(Norcantharidine,NCTD)被证实对人乳腺癌MCF-7细胞鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)新生血管的生成有明显的抑制作用[18]。杜恒飞等[19]通过体外实验发现NCTD从转录水平和蛋白水平抑制了人多发骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)U266细胞中VEGF表达，得出NCTD可通过影响血管内皮生长因子的分泌发挥抗骨髓瘤效应。Yu等[20]发现NCTD有抑制人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)迁移、黏附和血管环形成的能力，通过Western blotting法检测到VEGF和VEGF-2蛋白表达水平降低，因此，NCTD能抑制人结肠癌血管生成的机制可能与影响HUVECs的迁移、黏附和血管环生成以及降低VEGF和VEGF-2蛋白表达有关。

壁虎，又名“守宫”，咸，寒，有小毒，有祛风定惊、解毒散结的功效。壁虎的乙醇提取物(Gekko ethanol,GEE)被证实能影响VEGF通路蛋白表达和提高血清肿瘤坏死因子含量发挥抗肿瘤作用。郭梦丽等[21]构建了H22肝癌荷瘤小鼠模型，用壁虎醇提物干预后观察CD34并计算新生微血管密度(Microvessel density，MVD)，检测VEGF-A、MMP-2、ERK、p-ERK的表达，发现GEE的抗肿瘤血管生成作用与降低微血管密度，下调瘤组织血管生成相关因子VEGF-A、MMP-2、p-ERK的表达有关。葛文静等[22]用Western Blotting法研究GEE对宫颈癌SiHa细胞E钙黏蛋白、VEGF及Racl蛋白表达的影响，发现GEE可能通过上调E钙黏蛋白、下调VEGF和Racl蛋白表达来抑制SiHa细胞侵袭和迁移。

5.3 植物类攻毒中药 植物类攻毒方药以半夏、鸦胆子、重楼、雷公藤、胆南星等为代表，水煎内服可起到解毒消肿、化痰散结的功效。

雷公藤，味苦、辛，性凉，大毒，有祛风除湿，活血通络，消肿止痛，杀虫解毒之效。我国首次从雷公藤根中提取出有效活性成分雷公藤红素(Celastrol,Cel)，可通过多方面抑制血管生成[23]。姜华等[24]在雷公藤红素对荷瘤裸鼠移植瘤生长及血管生成的影响实验中发现，雷公藤红素有明显的抑瘤作用，通过MVD计数及免疫组化染色计数法发现雷公藤红素下调了bFGF、VEGFR1、VEGFR2的蛋白表达，推测雷公藤红素是通过影响VEGF/VEFGR信号通路抑制移植瘤生长和血管生成的。Gao等[25]研究发现雷公藤红素可以抑制HT-29和HCT116细胞中的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，并抑制关键基因TYMP、CDH5、THBS2、LEP、MMP9、TNF和关键蛋白IL-1b、MMP-9、PDGF、Serpin E1、TIMP-4的表达，继而抑制一氧化碳合酶(NOS)活性和抗血管生成途径来影响大肠癌细胞的生长和转移。

重楼，性微寒，味苦，有小毒，有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊之功效，现代药理研究表明，重楼具有消炎、抗肿瘤、调节免疫等功能效。李涛[26]研究了重楼的有效成分重楼总皂苷(Rhizoma paridis total saponin，RPTS)对骨肉瘤S180荷瘤小鼠的抑瘤作用，发现小鼠肿瘤组织的VEGF、NF-KB等蛋白表达含量降低，认为RPTS的抗肿瘤作用与通过抗肿瘤血管生成途径下调VEGF表达水平有关。

5.4 攻毒方药相关中药制剂 以攻毒类中药为主要成分的中药复方、中成药和中亚注射液在临床上广泛使用，如复方守宫散、六神丸、金龙胶囊、鸦胆子软胶囊及注射液、华蟾素胶囊及注射液、复方斑蝥胶囊及注射液等。现举隅一二。

六神丸由6味名贵中药组成，以人工牛黄、麝香为君，以蟾酥、雄黄(飞)为臣，佐以珍珠(豆腐制)、冰片，全方共奏清热解毒、化痰散结、疗痈除疮、芳香辟秽、止痛之功，是攻毒治法抗肿瘤血管生成的典型方药。齐元富等[27]建立H22肝癌腹水移植瘤模型研究六神丸抗肿瘤血管生成机制，运用免疫组化法测定肿瘤组织PDGF和VEGF表达情况，发现六神丸组PDGF及VEGF表达平均灰度值及面密度阳性率显著低于对照组，表明六神丸抗肿瘤血管生成机制与抑制PDGF与VEGF表达有关。张慧等[28]用不同浓度六神丸干预人食管癌裸鼠移植瘤模型，发现各用药组MVD及VEGF的表达均低于对照组，说明六神丸通过下调肿瘤血管内皮生长因子表达水平，降低微血管密度来发挥抗肿瘤血管生成作用。

华蟾素注射液是中华大蟾蜍全皮中提取的水溶性注射液，具有解毒，消肿，止痛功效，临床常用于治疗中晚期肿瘤、慢性乙型肝炎等症。胡叶等[29]观察了华蟾素对HUVECs和人结肠癌SW480细胞的抑制作用，并测定VEGF表达水平，发现华蟾素能够有效下调人结肠癌细胞VEGF和HUVECs细胞VEGFR-2表达水平，因此华蟾素能有效阻断肿瘤细胞VEGF与正常内皮细胞上的VEGFR-2受体结合途径从而抗肿瘤血管生成。

6 结 语

癌毒贯穿着肿瘤发生发展、复发转移过程的始终，是肿瘤血管生成的重要病理基础，基于癌毒理论衍生的攻毒治法是“以毒攻毒”、遏止肿瘤血管新生的重要治法之一。因其不限癌种，不限分期，具有一定临床普适性。本文从理论探讨和实验研究两个方面论述了攻毒类中药抗肿瘤血管生成的可行性。在使用攻毒治法时，应着重把握肿瘤发展各阶段、各部位的临床特点，兼顾个体体质和耐受性，平衡扶正和祛邪力度，准确辨证施治。攻毒方药在抗肿瘤的同时也易耗伤正气，使用时要注意防止攻伐太过而伤正，故掌握攻毒方药的用法用量和服用方法尤为重要。用药后应定期检测肝肾功能，一旦发现肝肾功能损伤严重，应立即停药并给予相关治疗。由于攻毒方药的治疗量和中毒量很接近、炮制方法复杂等原因，临床应用的安全性有待考量。随着对攻毒方药相关制剂的合理开发应用，该问题将得到进一步解决。然攻毒治法抗肿瘤血管生成的具体机制有待进一步挖掘，攻毒方药是否能成为改善肿瘤微环境的中坚力量仍需进一步探讨。