精索静脉曲张与男性不育的研究进展

陈渝龙，梁培禾

(重庆医科大学附属第二医院泌尿外科，重庆)

0 引言

精索静脉曲张(varicocele，VC)是指精索内静脉蔓状静脉丛的异常伸长、扩张、迂曲，是由于静脉瓣损伤或缺陷导致血液逆流或者由于其他原因导致的蔓状静脉丛回流不通畅而引起的一种病理现象。精索静脉曲张可以影响睾丸正常生精功能从而导致男性不育已被大多数学者所认可。本文就精索静脉曲张致男性不育的临床及病理证据、精索静脉曲张致男性不育的机制及精索静脉曲张的手术治疗效果及争论进行综述，为从事相关专业的临床医师提供参考。

1 精索静脉曲张致男性不育的临床及病理证据

关于精索静脉曲张致男性不育的临床及病理证据有这样几项经典研究。1992 年世界卫生组织的发表了一项关于男性不育症的大规模流行病学研究，调查了共计9034 例男性不育症患者，其中根据精液分析结果正常与否将患者分为两组，发现在精液分析异常的这一组中有25.4%的患者存在精索静脉曲张，而在精液分析正常的另一组里这个比例仅为11.7%；其中还发现精索静脉曲张的患者伴随有睾丸体积减少，精子质量受损以及Leydig 细胞分泌功能下降等情况[1]。来自加拿大的一项涉及404 例男性不育症患者的研究发现，在左侧精索静脉曲张(包括临床型以及亚临床型)的男性中，左侧睾丸体积明显均小于右侧睾丸体积，在双侧临床型或双侧亚临床型的精索静脉曲张患者，以及无精索静脉曲张的患者中，则无此现象，提示精索静脉曲张可导致睾丸体积的减小[2]。有研究证实精索静脉结扎手术还可以改善睾丸的血供，提示精索静脉曲张可能通过减少睾丸的血液供应从而导致睾丸生精功能的下降[3]。ABDELRAHIM F 等人在对30 例精索静脉曲张伴不育症患者术前术后的双侧睾丸活检分析中发现，术前睾丸活检与健康对照组相比，结果显示精子产生减少，精子成熟过程受到抑制，精子上皮细胞发生脱落，Leydig 细胞体积增加，管状基底膜增厚，间质血管壁变窄，间质纤维组织沉积增多；而经精索静脉结扎手术治疗后，有22 例患者术后睾丸活检提示上皮再生，精液分析也提示精子质量发生明显改善，有18 例患者其Leydig 细胞数量恢复正常[4]。2008 年发表的一项研究也表明精索精索曲张分级与睾丸体积的萎缩程度相关，提示精索静脉曲张在影响睾丸体积方面存在剂量效应，越为严重的精索静脉曲张，对睾丸功能的影响则越大[5]。

2 精索静脉曲张致男性不育的机制

睾丸局部温度升高学说是最经典也是目前最能被大家所接受的机制。阴囊的正常温度通常较核心体温低2 摄氏度左右，其较低的温度可以保证精子的正常产生和成熟，而精索中的动脉与蔓状静脉丛形成的温度逆流交换系统则可以保证阴囊较低的温度；精索静脉曲张导致静脉血液回流不畅则会破坏这一温度逆流交换系统，从而导致睾丸局部温度升高，从而影响睾丸生精功能。Naughton 等人在2001 年的一项研究中发现精索静脉曲张与阴囊温度的增加相关[6]。此外，Jung 等人证实，精索静脉曲张伴精子质量异常的患者其阴囊温度明显高于精子质量正常的患者，这项研究还发现精索静脉曲张经治疗后睾丸温度有所降低[7]。Mohit Khera 等人在2008 年的一项研究则证明了睾丸内温度的升高可导致Leydig 细胞合成睾酮减少，并能使Sertoli 细胞分泌功能下降[8]。

这些年，氧化应激学说逐渐受到越来越多的关注。氧化应激是指机体在遭受有害刺激时，反应性地使体内活性氧(ROS)产生增加，若氧化程度超出机体的清除能力，则可以造成组织损伤。细胞内产生的活性氧主要来自于线粒体，主要是指氧化代谢过程中的一系列中间产物，包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢以及单线态氧等。生理性的活性氧自由基对于精子的成熟非常重要，精子的获能和顶体反应都有活性氧自由基的参与[9]。但病理性的活性氧自由基则可以使精子细胞膜发生过氧化或直接对精子DNA 造成损伤导致DNA碎片指数(DFI)增加，从而造成精子形态或功能的异常，jin 进而可能导致男性不育[10,11]。既往研究表明，与无精索静脉曲张的对照组相比，精索静脉曲张伴不育症男性其精子中DNA损伤水平以及氧化应激程度较高[12,13]。发表于2010 年的一项研究通过将大鼠左肾静脉进行部分结扎来建立精索静脉曲张动物模型，发现结扎后大鼠精子细胞内超氧阴离子水平显著升高[14]。SMITH R 等人的一项研究发现在精索静脉曲张患者当中，DFI 与精子密度、前向活力及正常形态精子比例均呈显著负相关；同时发现精子DFI 与患者ROS 水平呈显著正相关，提示精子损伤水平可一定程度上反映氧化应激程度[15]。关于精索静脉曲张致氧化应激增加的机制，近年来的研究提示瘦素可能在其中起到一定作用。在雄性生殖系统中，瘦素和瘦素受体主要表达于生精细胞和Leydig 细胞，它们具有调节睾丸生殖细胞的增殖和分化的作用。与生育力正常的人群及梗阻性无精子症患者相比，精索静脉曲张患者其生殖细胞上瘦素的表达显著增加，这被认为可能是维持精子发生的补偿机制[16]。有研究发现精索静脉曲张伴不育症患者，精浆中瘦素水平与精液质量呈负相关关系，这提示瘦素可能会引起生精细胞的功能障碍[17]。而瘦素可以引起氧化应激，如可诱导动脉内皮细胞中的线粒体超氧化物产生[18]，增加肥胖人群的脂质过氧化反应[19]。尽管目前还没有证据证明瘦素与精索静脉曲张患者精子细胞内氧化应激增加存在直接关系，但是在精索静脉曲张患者的Leydig 细胞和生精细胞中瘦素的表达增加，提示瘦素在精索静脉曲诱导氧化应激过程中可能起到一定作用。8-OHdG(8-羟基脱氧鸟苷)作为生物标志物已被广泛应用于检测体内DNA 损伤程度及氧化应激程度[11]。2008 年发表的一项研究招募了30 例年轻的精索静脉曲张患者，对精索静脉结扎术前和术后6 个月分别进行常规精液分析，并检测精子DNA 中8-OHdG 含量，同时利用精子中线粒体DNA 的4977bp 片段的缺失评估氧化应激程度，并测量精浆血浆蛋白硫醇和抗坏血酸水平；结果表明精索静脉结扎术后精液中线粒体DNA 中4977bp 的缺失及精液DNA中8-OHdG 水平较术前降低，精液中血浆蛋白硫醇和抗坏血酸水平明显升高，这表明精索静脉结扎术可改善氧化应激状态，从而改善精液质量[20]。

近年来的研究发现，一氧化氮(nitric oxide，NO)在精索静脉曲张导致不育过程中也起着重要作用。在精索静脉曲张患者当中，可以检测到精索静脉内血液中的NO 水平明显高于外周静脉血中的NO 水平，这可能是由于静脉回流受阻引起缺氧，使诱导型NOS 的表达上调来产生更多的NO 以维持睾丸动脉血流[21]。动物实验则发现，精索静脉曲张组的大鼠睾丸血中的NO 水平明显高于对照组[22]。NO 影响睾丸生精功能可能与氧化应激有关。在一些青春期精索静脉曲张患者中，发现NO 水平的升高伴随有丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平的升高，而MDA 被认为是氧化应激导致脂质过氧化反应的重要标志物[23]。NO 影响睾丸生精功能也可能与热诱导的细胞凋亡有关。NO 在热诱导的细胞凋亡过程中起重要作用[24,25]，研究表明，在iNOS 基因发生无效突变的小鼠模型当中，可以观察到睾丸重量和精子产生的增加，同时发现生殖细胞获得了对热诱导的细胞凋亡作用的部分抗性[26]。

激素水平的异常也与精索静脉曲张导致不育相关。精索静脉曲张可降低Leydig 细胞及Sertoli 细胞分泌功能，导致睾酮及抑制素B 分泌减少，睾酮分泌的减少可导致精子成熟障碍，并且可能引起精子凋亡增加；抑制素B 具有强烈的抑制FSH 分泌的作用，故睾酮及抑制素B 的减少还会导致下丘脑-垂体-性腺轴的失衡，这也被认为是精索静脉曲张导致不育的重要原因之一[27]，同时也有研究提示精索静脉结扎术后精液质量改善与术后内分泌轴的正常化以及睾酮水平的升高相关[28]。

3 精索静脉曲张的手术治疗效果及争论

精索静脉结扎手术在改善男性生育力方面具有很大的潜力。CAYAN S 等人在2009 年发表的一篇荟萃分析提到显微外科精索静脉结扎组术后怀孕率为41.97%，高于Palomo 手术的37.69%，也高于腹腔镜手术的30.07%，而同时其复发率以及鞘膜积液发生率也明显低于其他技术[29]，故而显微外科精索静脉结扎术被认为是成人和青少年精索静脉结扎术的金标准[30]。

既往报道的精索静脉显微结扎术后的怀孕率为35-50%[29]，而既往报道未行精索静脉结扎术的患者其配偶自然怀孕率为13.9%-20%[31,32]。这里提示显微镜精索静脉结扎术可能会提高术后自然怀孕率。当然关于对精索静脉曲张的手术干预是否可以提高不育男性其配偶的怀孕机率，仍然存在争议。有的荟萃分析或随机对照试验认为精索静脉结扎术可以提高术后配偶自然怀孕率。如一项荟萃分析纳入了五项研究，其中手术治疗组共396 例，对照观察组共131 例，结果显示治疗组的术后怀孕率(33.0%)明显高于对照组(15.5%)(OR：2.63; 95% CI：1.60-4.33)[33]。发表于欧洲泌尿外科学杂志的一项随机对照试验，入组了145 例精索静脉曲张伴不育症患者，将其随机分成观察组(72 例)及手术治疗组(73 例)，其中治疗组均接受显微镜外环下精索静脉结扎术；在12 个月的随访过程中发现，治疗组自然怀孕率为32.9%，而观察组仅为13.9%[31]。而有些研究支持相反的观点。2009 年的Cochrane荟萃分析共纳入八项随机对照试验，仍然认为没有证据证明手术或栓塞干预精索静脉曲张可以提高患者配偶的怀孕率(OR：1.10; 95%CI：0.73-1.68)[34]。不过有趣的是Cochrane荟萃分析这几年的更新在这一问题上的观点也悄然发生改变，2012 年更新的Cochrane 荟萃分析，较前多纳入两项随机对照试验，则认为目前证据表明治疗精索静脉曲张可能会提高怀孕机会，尽管文章认为此证据等级非常低(OR：1.45; 95%CI：1.05-2.05)[35]。不过这个Cochrane 荟萃分析系统的一大缺点是纳入了包含有精液分析正常或亚临床精索静脉曲的患者随机对照试验[36]。再看一篇发表在欧洲泌尿外科杂志的荟萃分析，纳入的4 项随机对照试验均为评价临床型精索静脉曲张伴少精子症患者的术后妊娠结局，尽管可以提示治疗组轻度优于观察组，但是由于统计学无显著性差异(OR：2.23; 95%CI：0.86-5.78，P=0.091)，故也认为没有发现确切证据可以表明精索静脉结扎可以改善自然怀孕率[37]。总的来说，关于精索静脉结扎术是否可以提高术后怀孕率这一问题还需要更多设计科学且精确的临床实验来提供更为确切的证据。

肥胖被认为是导致男性不育的一个重要因素，那么肥胖是否会影响精索静脉结扎术后疗效尤其是自然怀孕率则成为本研究的另一个关注点。既往相关研究表明肥胖与精索静脉曲张可能呈负相关的关系，即体重指数越小的人越容易患有精索静脉曲张，如Handel LN 等人的一项研究纳入了3213 例不育症男性，其中1093 (34%)例确诊有精索静脉曲张，比较两组人群的体重指数，发现患有精索静脉曲张的人群其体重指数显著低于不患有精索静脉曲张的人群(P＜0.001)；进一步又根据体重指数将所有不育症患者分为体重正常、超重、及肥胖三组，计算每组人群精索静脉曲张患病率，发现体重指数越高其精索静脉曲张患病率越低[38]。而发表于2015 年的一项研究将167 例精索静脉曲张患者根据查体分级分为三组，比较各自的体重指数，发现分级程度越高，其体重指数越低，进一步表明体重指数与精索静脉曲张严重程度呈负相关的关系[39]。而肥胖会导致精液质量下降也得到相关研究证实，如Hammoud AO 等人发现少精子症患病率与体重指数呈正相关关系[40]。发表于2016 年的一项纳入有4440 例男性不育症患者的研究则进一步证实了体重指数与精子体积、精子密度、正常形态精子比例百分率均呈负相关关系[41]。关于肥胖是否会影响精索静脉结扎术后疗效尤其是自然怀孕率，PHAM K N 等人发表于2012 年的一项研究曾对此问题做过阐述，他们将143 例按照体重指数分为体重正常、超重、及肥胖三组，比较三组患者术后其配偶怀孕率，发现无明显差异，故而得出体重指数与术后怀孕率无关的结论[42]。

既往有研究认为不育时间与术后怀孕率相关，发表于2011 年的研究将183 例患者根据不育时间分为三组(1 到3年，4 到6 年以及大于6 年)，比较各组的术后怀孕率，发现不育时间越长，则术后怀孕率越低[43]。

Kondoh N 等人报道了一个涉及27 例双侧精索静脉曲张及40 例左侧精索静脉曲张的研究，27 例双侧病变患者均行双侧手术；术后复查精液分析显示，双侧病变患者术后精子密度较单侧病变患者改善较少[44]。SCHERR D 等人发表的一项前瞻性研究，纳入了91 例双侧精索曲张患者(左侧精索静脉曲张为Ⅱ级至Ⅲ级，右侧精索静脉曲张Ⅰ级)，其中65 例行双侧手术，26 例则仅行左侧手术，结果显示双侧手术在精液质量的改善程度上较单侧手术有着明显优势[45]。这一结果提示我们对于双侧病变患者，采取双侧手术可能会是更好的选择。不过有趣的是2006 年的一项研究，纳入了157 例双侧精索静脉曲张及212 例单侧精索静脉曲张患者，其中双侧病变患者均行双侧手术，发现双侧病变的患者术后其配偶怀孕率高于单侧病变的患者(49% vs 36%，P＜0.05)，作者认为这一结果支持精索静脉曲张对男性生育力的损害是呈剂量效应这一假说[46]。其认为这可能与精索静脉曲张对男性生育力的损害是不完全可逆的有关，且同时存在时间效应，损害时间越长，精索静脉曲张造成的损害就越不可逆，从而导致手术的效果就越差。

综上所述，近几十年，国内外学者对精索静脉曲张导致男性不育的机制进行了不同方面的研究探讨，但目前关于精索静脉曲张影响睾丸生精功能从而导致不育的机制仍未完全阐明。对于精索静脉曲张的手术效果，手术可改善精液质量已得到大多数学者认可，但对于是否能改善术后的怀孕率仍有争议。