增殖性糖尿病视网膜病变患者围手术期临床用药的研究进展

赵海金，赵夏海，唐雪珊，张琼芳，杨俊

(广西梧州市工人医院眼科，广西 梧州)

0 引言

增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)是糖尿病患者严重的眼部并发症之一。其主要临床特征为新生血管致使玻璃体视网膜纤维化。其发病机制与炎症因子的释放和血管生长因子过度表达等因素有关[1]。糖尿病患者中PDR 发病率约为2.8%[2]，PDR 为糖尿病患者致盲的主要原因之一。PDR 比较常用的治疗方法为玻璃体切除联合全视网膜激光光凝治疗。但该治疗过程中易出现术中出血、术后再次出血、纤维血管膜残留、视网膜脱离、医源性裂孔、黄斑水肿等并发症均可导致视力失败甚至视力丧失[3]。目前对于如何确定围手术期临床用药方法以及用药时机以达到有效减少术中出血、提高术后视力、降低术后再出血率[4]尚未形成统一标准，现针对增殖性糖尿病视网膜病变玻璃体围手术期临床用药方法以及用药时机研究进展做一综述，以期为临床的诊疗提供参考。

1 不同药物治疗增生性糖尿病视网膜病变

1.1 抗VEGF 药物

大量临床实验表明玻璃体腔内抗VEGF 药物可抑制新生血管形成，减轻水肿，减少渗出，有利于稳定及提高PDR 患者视力。目前抗血管内皮生长因子(anti - VEGF) 药物的应用彻底改变了玻璃体视网膜疾病的治疗方案，玻璃体腔内注射抗VEGF 药物治疗正逐渐成为主要的治疗方法。其中雷珠单抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)、哌加他尼钠(Pegaptanib)、贝伐单抗(Bevacizumab) 四种抗VEGF 药物为最常用。

1.1.1 注射用雷珠单抗

虽然抗血管内皮生长因子可以减少新生血管，但其可以引起新生血管机化。雷珠单抗是一种人源化重组抗VEGF 抗体片段，分子量为48kDa。雷珠单抗可以结合并抑制所有已知的具有生物活性的VEGF-A 片段，降低血管的渗透性，防止血管渗漏，抑制新生血管的形成。雷珠单抗是美国食品药品管理局(FDA)批准其作为眼内注射制剂治疗新生血管性的年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)、糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)和视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)引起的黄斑水肿。多项研究结果显示雷珠单抗能减轻黄斑水肿，能快速、持续地改善患者视力且无严重并发症发生[5,6]。RISE 和RIDE 联合研究发现接受雷珠单抗治疗的患者与对照组(盲)注射的患者比较，前者视力及黄斑中心凹厚度明显改善[7]。REVEAL研究发现单用雷珠单抗治疗的患者、雷珠单抗联合激光治疗的患者与单用激光治疗的患者比较，前两者最佳矫正视力均比后者明显提高[8]。然而，在术前注射雷珠单抗也可能引起一些副作用。

1.1.2 注射用康柏西普

康柏西普是一种VEGF 受体与人免疫球蛋白Fc 段基因重组的融合蛋白，为抗VEGF 药物家族的新成员。FDA 批准其可用于治疗新生血管性AMD、DME 和RVO。康柏西普与VEGF-A、VEGF-B、PLGF 有很高的亲和力[9]，而且在玻璃体内的半衰期更长[10-12]，因此，该制剂可能比单独使用VEGF- A 抑制剂在抗新生血管形成中发挥更有效的作用。大量研究发现PDR 患者围手术期玻璃体腔内注射康柏西普可有效地降低新生血管的活性并促使其消退，缩短手术时间，减少术中出血及术中术后并发症的发生率，增加手术的易行性，减少硅油填充率，同时可进一步减轻黄斑水肿，使患者获得更好的最佳矫正视力，为临床治疗PDR 开辟了一条新途径[13,14]。

1.2 糖皮质激素

目前临床常用的糖皮质激素类药物有曲安奈德，地塞米松和氟轻松三种。其通过淋巴细胞、多形核白细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等发挥眼部抗炎作用，抑制磷脂释放花生四烯酸，降低血管通透性，抑制上皮细胞的增生及新生血管的形成等。、注射用曲安奈德：曲安奈德(triameinolone acetonide，TA)是一种长效糖皮质激素。曲安奈德在不同状态眼内的药物半衰期不同，在未行玻璃体切除手术患者的眼内药物半衰期为18.6 天，在已行玻璃体切除手术患者的眼内药物半衰期为3.2天[15]。曲安奈德可抑制细胞免疫，减轻炎症及早期毛细血管的扩张，维持毛细血管的通透性，稳定血-房水屏障，并且能限制纤维蛋白的渗出，抑制成纤维细胞分化和色素上皮细胞的增殖。曲安奈德药理机制为通过抑制血管外基质的转换而诱导血管内皮细胞功能改变或死亡，或间接促进炎症细胞形成抗血管生成的刺激因子，防止新生血管的形成。Machemer，Yasuo Tano 最先思考并应用曲安奈德进行玻璃体内注射，借助玻璃体腔储存药物，治疗增生性玻璃体视网膜病变等内眼疾病[16,17]。另外利用振摇后地曲安奈德注射剂为乳白色混悬液特征，在玻璃体切除术中，曲安奈德附着便能清晰显示透明的玻璃体，术中残留玻璃体易于被识别，确保玻璃体在简化手术操作的时侯亦能充分切除干净。同时可以缩短手术的时间、增强手术的安全性，术后残留的曲安奈德有利于消退黄斑水肿。目前曲安奈德的应用是术中改善PDR 预后有效措施之一，但是曲安奈德对视网膜的长期影响仍然未知。

2 不同给药方案治疗增生性糖尿病视网膜病变(PDR)

2.1 术前用药

手术前在玻璃体腔内注射抗VEGF 药物有利于减少手术中使用眼内电凝、眼内填充物和医源性损伤，缩短玻璃体切除手术时间，提高患眼术后视力。马先祯等[18]曾对48 只PDR 眼眼术前5～7d 玻璃体腔注射曲氨奈德0.1mL(40g/L)，治疗PDR 效果良好，且无严重的并发症。但该研究在术中玻璃体腔内亦注入曲氨奈德(0.3～0.5mL)，故不能排除术中药物的作用。大量的研究表明PDR 患者术前玻璃体腔注射雷珠单抗，能有效降低玻璃体切割手术中和术后并发症的发生率，缩短手术时间，减少术中电凝、眼内填充物的使用率及医源性裂孔发生率，提高患者的视力[19-21]。胡海涛等对84 例106 只PDR 眼研究表明行PPV 前玻璃体内注射雷珠单抗能显著地降低黄斑厚度、血清VEGF、人生长停滞特异性蛋白6(GAS6)、人基质细胞衍生因子-1(SDF-1)水平[22]。沈朝兰等分别于手术前3 天和7 天注射雷珠单抗，结果治疗效果无显著差异[23]。对于抗VEGF 药物的最佳给药时机，由于缺乏相关前瞻性研究，仍存在争议。多个随机对照临床研究将围手术期注药间隔设定为1-3 周[24-25]。研究表明PDR 患者在行玻璃体切除术之前辅助行康柏西普玻璃体腔内注射，能不同程度地促进视网膜新生血管消退，减少血管中血液成分的渗漏，玻璃体出血快速吸收，降低手术难度。国内林红[26]、赵学军[13]、韩文龙[27]等对术前1 周内注射康柏西普联合玻璃体切除术对PDR 的临床效果进行了研究分析，表明玻璃体切割术前应用康柏西普可以易化手术操作，缩短手术时间，减少术中出血及医源性裂孔等术中不良事件的发生，最终达到提高患者视力的目的。有研究发现术前注射康柏西普能明显降低术后新生血管性青光眼的发生率[28]。目前对糖尿病患者玻璃体切割术前康柏西普用药时机的选择尚存在一定的争议。康柏西普相比雷珠单抗术前注药辅助玻璃体视网膜手术，二者在视力及黄斑视网膜厚度(CMT)改善方面效果相当[29]。PPV 联合术前玻璃体腔内注射Lucentis 较术前玻璃体腔内注射TA 更能显著减少PDR 患者PPV 术中出血量，降低电凝使用率、缩减手术时间，易化手术操作，降低手术难度，提高PDR 患者PPV治疗效果[30]。

2.2 术中用药

曲安奈德注入眼内后其银白色颗粒可迅速附着于玻璃体皮质及视网膜前膜上形成凝胶状物质，在玻璃体切除术中可以较清楚地辨认玻璃体，便于较完全地切除玻璃体。李冬育[31]等对415 只眼PDR 手术时应用曲安奈德，术后6 个月观察，结果发现术中应用曲安奈德染色后有利于玻璃体切除，有效减少术后并发症及再手术的风险。周琰使等[32]研究发现玻璃体切除手术中应用曲安奈德可通过降低机体t-PA 和u-PA水平及增加PAI-1 水平从而有效控制手术中视网膜出血，缩短手术时间，提高手术安全性。玻璃体切除手术后联合玻璃体内注射曲安奈德，可以发挥后者抗炎和抗新生血管的作用，减轻黄斑水肿，有利于患者手术后视功能的恢复[33]。Faghihi等[34]研究证实对糖尿病性玻璃体积血患者分别行玻璃体切除术联合球内注射4mg 曲安奈德与单纯玻璃体切除，前者能有效降低术后玻璃体再出血率。叶玲[35]等回顾性分析了60只增生性糖尿病视网膜病变眼的治疗，发现玻璃体手术联合玻璃体内注射治疗曲安奈德明显优于仅进行玻璃体手术，玻璃体内注射曲安奈德可以降低眼内炎症反应发生及术后眼内纤维素形成。在PDR 患者玻切术毕玻璃体腔注射雷珠单抗同样也能收到很好的疗效，能有效减轻黄斑水肿、减少术后出血等问题。赵明贵[36]等前瞻性研究发现术前或术中雷珠单抗辅助玻璃体切除手术治疗较未注射组疗效更好，均能显著降低黄斑中心凹厚度，改善DR 患者视力，显著降低血清VEGF 水平，减少术中大出血、医源性视网膜裂孔等并发症的发生率。陈博[37]等人回顾性分析了12 例严重增殖性糖尿病视网膜病变患者的病例发现玻璃体切割术后雷珠单抗注射对严重增殖性糖尿病视网膜病变患者有明显的治疗效果，可显著提高手术成功率及视力，降低糖尿病黄斑水肿的发生率及术中和术后手术并发症

2.3 术后用药

玻璃体切除术后辅助行康柏西普玻璃体腔内注射能为PDR 患者带来获益。林红[26]等通过对187 例PDR 患者进行分组研究发现无论是术前、术后或联合应用康柏西普，治疗效果均优于不应用康柏西普，其中术后注射康柏西普治疗效果最佳，提示术后应用康柏西普能更加有效地控制晚期出血。另外一项前瞻性随机对照研究[38]发现，行玻璃体切割术PDR 患者术前和术后注射抗VEGF 药物比较，术后给药组其术后玻璃体出血发生率较术前组低。玻璃体切除术中辅助注射抗VEGF 药物与曲安奈德相比，对手术预后及并发症尚未有大样本研究结论。

对于术前、术中及术后临床用药的疗效比较在学术界尚未形成统一标准。刘莉莉[39]等研究了57 例行玻璃体切除术的PDR 患者，对比了术前注射康柏西普、术前注射雷珠单抗、术毕注射康柏西普、空白对照组这四个组的临床效果，得出了抗VEGF 药物术前注射有助于玻璃体切除术效率提高、术毕注射有助于提高手术效果的结论。蒋胜群[40]对比了80 例玻璃体切除术前3-7d 给药组与玻璃体切除术前毕给药组的术后疗效，说明了两种给药方式均可提高患者的视力，术前给药组手术时间短于术中给药组，但术前给药组患者再积血和新生血管发生率均要高于术中给药组，应针对不同特点的患者制定个性化的治疗方案。

综上所述，增殖性糖尿病视网膜病变玻璃体手术中辅助药物，可以提高玻璃体切除术的手术效率，提高手术效果。同时也应注意注射辅助药物不同个体并发症情况。