环氧化酶-2基因在食管上皮癌变中的表达及其临床意义的研究进展

桂永燕综述 高社干审校

食管癌是中国发病率较高的一种恶性肿瘤，其5年生存率不足20%[1]。根据流行病学研究可知，长时期使用阿司匹林等药物能促使食管癌发生率下降50%～90%[2]。如今，食管癌发病病因、机制并不清楚，其临床治疗效果并不理想。环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)属于催化花生四烯酸合成前列腺素的重要指标，其与肿瘤发生、发展存在密切的关系。早期食管上皮癌会因其临床症状非特异性，大部分患者并未引起重视，入院就诊时已处于疾病中晚期。有研究显示，COX-2在正常的分化组织内几乎没有表达，而在食管上皮癌各种肿瘤组织内存在特异性表达，具有较高的检测率，因此，针对异常的基因实施靶向治疗成为临床诊断、治疗食管上皮癌最有效的方法[3]。下文针对环氧化酶结构及其在食管上皮癌变的表达作一综述。

1 环氧化酶结构及其功能分析

COX最少存在2种同工酶，分别为环氧化酶-1(COX-1)、COX-2。有文献研究表明，对乙酰胺基酚发挥着退热、止痛的作用，无法通过COX-1或者COX-2阻滞剂进行解释，从而发现COX-3，它也是犬脑中的一段COX-1变异[4]。COX-1又被称作结构型环氧酶，mRNA表达及其蛋白水平处在人体中保持相对稳定的地位,其基因包含外显子11个,内含子20个,处于第9号染色体q32-33.3上[5-6]。COX-1和正常的细胞PGs合成存在密切的关系，且PG对调节细胞正常的生理活性、维持正常的肾功能等发挥着重要的作用。COX-2也被称为诱生型环氧酶，COX-2基因全长为8.3 Kb，其处在染色体lq25.2-25.3上[7]。此外，COX-2处于正常组织内通常并无表达，如果细胞遭受促癌剂、细胞因子等因素的刺激，表达会快速上调，COX-2在某些组织器官中有相应的表达，例如：肾脏[8-9]。

2 COX-2在食管上皮癌变中的表达

肿瘤具有一定的诱导血管生成能力，肿瘤内新生血管不单为肿瘤生长提供所需的营养物质及其代谢产物，也为肿瘤细胞顺利进入循环系统提供相应的通道。COX-2可通过促进内皮细胞迁移，从而刺激血管的形成。COX-2作为花生四烯酸转化成前列腺素及其它限速酶的同工酶之一，它展现诱导性表达，多数因素如细胞因子、内毒素、炎症介质等均会诱导COX-2产生[10]。由于COX-2在催化合成前列腺素(Prostaglandins,PGs)反应过程中，会在一定程度上消耗花生四烯酸，这种物质具有抑制细胞凋亡和磷脂酶A2活性的作用，在一定程度上减少花生四烯酸生成并发挥抑制其凋亡。此外，COX-2有利于肿瘤细胞对于凋亡刺激信号反应明显减弱，并能有效提升凋亡抑制基因B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表达，且能在一定程度上诱导促凋亡蛋白Bax表达，有效抑制肿瘤细胞凋亡，促使异常细胞生存时间有所延长，引起肿瘤发生[11]。

近些年，有越来越多的研究证实，COX-2表达上调作为肿瘤发生的主要生物分子基础，在多种肿瘤，例如：肺癌、结肠癌等组织内处于上调的状态[12-13]。食管癌作为比较常见的恶性肿瘤，我国也是世界上食管癌高发国家之一，年均病死率约为14.59/10万[14]。COX-2作为诱导型酶，多种状况下处在静息或者低表达状态，当细胞受到炎症等刺激时，其表达水平可显著升高，导致炎症反应和组织损伤等等。COX-2会通过刺激肿瘤微血管、淋巴管生成参与到食管癌生成及其发展过程中。微血管密度作为能反映食管上皮癌组织内微血管新生能力的主要指标，也成为反映恶性肿瘤专业等行为的关键指标。有学者研究指出，食管上皮癌内COX-2高表达和肿瘤微血管密度(microvessel density，MVD)存在密切的关系，说明COX-2通过诱导血管生成在肿瘤发生及发展过程中发挥着重要的作用[15]。有研究指出，COX-2因子促进食管上皮癌组织内微血管生成包含下列机制：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作为高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，发挥着促进血管形成、血管通透性增加等功能，VEGF也成为COX-2促进肿瘤生成的主要因素[16]。有学者研究表明，血管内皮生长因子C(VEGF-C)表达受癌基因等调控，主要调节的表达物质为COX-2[17]。COX-2主要依托合成致癌物质、增加细胞侵袭、免疫抑制等途径，促使癌前病变向着癌转化、参与食管上皮癌等肿瘤发展的病理过程。

Bieniek等学者研究指出，发现90%食管鳞癌及78%食管腺癌存在COX-2表达，表明COX-2可能与肿瘤存在密切的关系[18]。有学者研究表明，分化型鳞癌COX-2表达明显比低分化患者高，因此，COX-2高表达可能作为癌症早期发生的主要标志[19]。食管脱落上皮细胞自正常向癌变发展中，COX-2表达显著增高，在可疑癌症及其细胞表达中有较高值，提示在长时间致癌因子的刺激下，食管上皮会随着细胞异型性增高，COX-2表达水平显著增高。也有研究证实，正常食管上皮也存在COX-2表达，但高分化癌比较弱[20]。部分致癌原会引发组织的慢性炎症，促使COX-2表达上调。因此，COX-2抑制剂会依托2条途径抑制肿瘤血管生成，一方面，阻抗抑制肿瘤细胞产生血管生成因子，另一方面，则是直接抑制新生血管内皮细胞生长。

综上所述，COX-2在食管上皮癌中表达与淋巴管生成存在密切的关系，其会依托淋巴管生成参与到肿瘤生长浸润及其淋巴结转移中。食管上皮癌发生受到多种因素的影响，在食管上皮癌变中，不仅存在COX-2表达上升，也有可能存在其他基因异常。COX-2作为食管上皮癌患者的一项独立预后指标，通过检测患者COX-2水平有助于判定肿瘤恶性程度，并指导临床诊断和治疗。