肾乳头状腺瘤临床病理学初步分析

姜 黄 王功伟 沈丹华

肾乳头状腺瘤(renal papillary adenoma，RPA)的尸检发现率在21～40岁人群中可达10%[1-2]，但临床发生率要远低于此，为少见肿瘤。首先，RPA病理学诊断标准一直存有争议，且不断变化。其次，RPA与乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,PRCC)以及其它具有乳头状结构特征的肿瘤在病理形态学上具有一些相似性，需要进行病理学上的鉴别诊断。第三，由于此类肿瘤临床无症状，容易漏诊。目前，关于RPA的研究报告较少，有必要对此类肿瘤的临床病理特征进行总结分析，以期提高临床和病理医生对该类肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

例1，女性，39岁，主因“发现右肾结石2年”收入院。查体：肾区平坦，局部无触痛，右肋脊角压痛，肾区有叩击痛。泌尿系CT含三维重建：右肾结石，右肾囊性积液。入院诊断：①右肾结石；②右肾积水，根据右肾结构改变，考虑患者右肾高密度灶有结核可能，择期行肾全切术。行肾切除手术。例2，女，54岁，主因“体检发现右肾占位50天余”收入院。MR检查提示：右肾上极富血供占位，错构瘤或小肾癌可能。泌尿系CT检查示：右肾富血供占位，不除外小肾癌，应与错构瘤鉴别。收入院以“右肾占位性病变”行腹腔镜下肾部分切除术。

1.2 方法

肿瘤标本经10%福尔马林液固定，常规脱水，石蜡包埋4 μm切片，H&E染色，光镜观察。免疫组化标记采用EnVision两步法。所用一抗AMACR、CK7、CA-IX、Vimentin、CD10和Ki-67均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。所用抗体均为工作浓度，染色方法按说明书操作。

2 结果

2.1 巨检

大体：例1肾切除标本，肾已剖开，剖面见一灰白区，大小3 cm×3 cm×3 cm，切面石膏样，多结节状，紧邻肾被膜，肿物周围可见扩张囊腔，其内大量坏死，未见明确结节。例2肾部分切除标本，剖面可见结节一枚，大小1.3 cm×1 cm×0.6 cm，切面灰黄色，质地中等。

2.2 镜检

例1结核周围发现结节1枚，直径约0.3 cm。肿瘤以肾小管内乳头状生长为主，类似乳腺导管内乳头状瘤，部分区域管状生长。乳头或腺体被覆单层立方细胞。细胞温和，无明显异型性。细胞核体积小，染色质细腻，核仁不明显。未见核分裂象及病理性核分裂象。细胞质中度嗜酸性。间质可见少量血管成分，局灶可见淋巴细胞浸润，肿瘤周围可见片状钙化，未见泡沫样组织细胞，肿瘤周围可见片状钙化。例2肿瘤生长方式呈囊实性，类似乳腺包被性乳头状瘤，乳头纤细，乳头内血管上皮玻璃样变性，乳头被覆单层立方上皮，细胞温和，细胞核轻度异型性，少部分核深染，染色质细腻，无核仁，未见明确病理性核分裂象，细胞质中等嗜碱性。肿瘤囊壁周围有立方或扁平上皮细胞衬覆，间质中散在灶片状淋巴细胞浸润，未见明确泡沫样组织细胞，未见钙化。

2.3 免疫组化

例1：上皮细胞呈 AMACR(+)、CK7(+)、CA-IX(局灶+)，而vimentin(-)和CD10(-)，Ki-67(小于5%+)。例2：上皮细胞呈AMACR(+)、CK7(+)、CD10(局灶+)，而CA-IX(-)和Vimentin(-)，Ki-67(小于5%+)。

2.4 随访情况

例1术后随访12个月，无复发转移；例2术后随访6个月，无复发转移。

病理诊断为肾乳头状腺瘤。

3 讨论

1998年，世界卫生组织(WHO)肾脏肿瘤分类以直径小于2 cm定义RPA[3]。2004年WHO将RPA定义为具有乳头状结构的肿瘤，细胞核分级低，肿瘤的直径不超5 mm[4]。2016年WHO[2]将该类肿瘤的直径修订为≤15 mm，其主要原因是这种低级别肿瘤不具备转移的能力[5]。以本组例2为例，以目前标准应诊断为RPA。如果参照2004年的标准，此例应该诊断为乳头状癌，这样肿瘤级别会进一步升高，不但给患者造成沉重的心理负担，甚至可以导致临床的过度治疗。不管是病理医师，还是临床医师都应注意肿瘤的大小对于确诊的重要性。由此可见，肿瘤的大小是病理学诊断RPA关键指标。

3.1 临床特征

RPA发生与硬化性肾血管疾病密切相关，尤其是长期血液透析的终末肾病。Eccher等[6]报告施行肾移植的终末期肾病患者RPA发生率可达14%。RPA也见于肾细胞癌患者[7]，甚至遗传性乳头状肾细胞癌患者也可发生RPA。本组例1没有终末肾病史，但RPA伴发于肾结核。RPA文献报告病例较少，目前可能没有伴发结核的中英文报告。国内白雪娟等[8]报告移植肾供体中存在RPA，表明该肿瘤可发生在平素健康的人群。本组例2患者没有其他既往病史，是健康人群发生RPA的例证。RPA可发生于任何年龄，好发于老年人，性别无差别，大多数患者无临床症状，常因体检或因其他伴发疾病行手术切除病理检查发现。本文报道2例，例1因肾结核手术后发现，例2因体检发现而行手术切除，前者伴发其他病变，后者没有临床症状。

3.2 病理学特点

生长方式上，RPA低倍镜下表现为乳头状、管状或小管乳头状结构[2]。本组两例均以乳头状生长为主，其中例1伴有管状生长方式，与文献报告相符。与文献不同的是，管状结构中可见嗜酸性分泌物。细胞学上，由胞质稀少的嗜碱性细胞或胞质丰富的嗜酸性细胞组成。肿瘤细胞无明显或轻度异型性，细胞核圆形或椭圆形，染色质点彩状或块状，核仁不明显，核分裂象缺乏或罕见，可见核沟。本组细胞浆嗜碱性，细胞核没有发现核分裂象。肿瘤间质特征也具有重要参考价值，如血管玻璃样变性、泡沫样组织细胞和砂粒体等。本组两例均不同程度出现玻璃样变，可见灶片状淋巴细胞浸润，但未见泡沫样组织细胞和砂粒体。免疫组化上，RPA典型标记物是AMACR。本组两例AMACR均弥漫强阳性表达，证实RPA的发生来源于近曲小管上皮细胞。其他抗体如CK7和EMA呈阳性表达，但Vimentin，CA-IX阴性[9]。

3.3 分子遗传特征

在分子遗传学上，RPA表现为7号及17号染色体的扩增和Y染色体的缺失，与PRCC相同。可见，上述分子遗传学异常是肾乳头状肿瘤共同特征。有些学者认为RPA是良性增生性病变，而非真性肿瘤[9]。其他学者认为RPA和PRCC具有高度的相似性，二者有共同的生物学过程，分子遗传学支持这种观点[10]。

3.4 鉴别诊断

RPA典型的生长方式是乳头状，与其他可以出现乳头状生长方式的肾细胞肿瘤具有相似性。①PRCC：是以乳头状生长方式为主的肾细胞癌。目前仍然应用50%以上的乳头状结构作为此肿瘤的诊断标准[10]，对乳头<50%或无乳头状结构的PRCC，不能仅凭乳头状结构的多少来诊断PRCC，而应注意观察肿瘤的整体结构，甚至进行必要的免疫组化和细胞遗传学分析。目前认为RPA不应该出现透明细胞区域，若肿瘤中出现成片的透明细胞，无论体积大小，都应视为恶性[8]。2015年以前，以5 mm为临界值区分两者[11]。2016年以后，以15 mm为临界值。可见，肿瘤直径是RPA和PRCC的最重要鉴别点。②集合管癌：以肿瘤细胞细胞异型明显、显著的间质反应以及广泛浸润为特征，集合管癌免疫组化HMWCK和p63阳性。③Xp11.2易位癌：虽然可以出现乳头状结构，但细胞质透明是典型特征，而RPA细胞质嗜酸性或嗜碱性。Xp11.2易位癌免疫组化TFE-3阳性，有助于二者鉴别。④透明细胞乳头状肾细胞癌：细胞质透明是典型特征。另外，透明细胞乳头状肾细胞癌具有多种生长方式，间质中可以出现平滑肌成分。⑤后肾腺瘤：免疫组化WT-1、S-100阳性，而不表达EMA、CK7，与RPA不同。少见的情况下，除了乳头状生长方式之外，其他RPA特征也可能与其他肿瘤混淆，例如出现嗜酸性细胞质这个特征，应与嗜酸性腺瘤鉴别。无论如何，PRA应该与多种具有乳头状生长方式的肾细胞肿瘤进行鉴别。

3.5 治疗及预后

RPA是良性肿瘤，手术切除即可治愈。本组2例患者行肾切除或肾部分切除，分别随访6个月和12个月均无肿瘤局部复发和远处转移。对于RPA，若能在术前通过穿刺活检而明确病理诊断，则可采取保留肾单位的手术，如肿瘤剜除术或肾部分切除术，以避免过度治疗。对于组织学形态不典型的病例，建议密切随访。