尼妥珠单抗联合调强放疗与吡柔比星化疗对EGFR阳性晚期鼻咽癌的疗效分析

于剑飞 崔慧林 王宏卫

鼻咽癌是全球较为罕见，但在我国尤其是广东、广西等南方省份高发的恶性肿瘤，威胁着中国人的健康[1]。鼻咽癌对放射治疗具有中度敏感性，是首选的治疗方法。但对中晚期患者单纯行放疗治疗的疗效较差，5年生存率仅50%左右[2]。对于晚期患者，化学药物治疗亦是不可缺少的手段。已有研究表明，对晚期鼻咽癌患者进行同步放化疗，其治疗效果优于手术治疗，对患者生存质量的改善具有重要意义[3]。尼妥珠单抗是我国首个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，可与癌细胞表面的表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)特异性结合，阻断细胞内信号转导途径，抑制癌细胞的侵袭、迁移、增殖，促进癌细胞凋亡[4]。近期发现，尼妥珠单抗联合同步放化疗可强化对肿瘤的治疗效果[5-6]。而目前尚无关于晚期鼻咽癌患者应用尼妥珠单抗联合调强放疗与吡柔比星化疗疗效评估的相关报道。

本研究选取了本院88例接受晚期鼻咽癌患者，并随机给予尼妥珠单抗联合调强放疗与吡柔比星化疗及单纯调强放疗与吡柔比星化疗的同步放化疗，旨在探究两种治疗方式对晚期鼻咽癌的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 患者纳入

选取2015年4月至2016年6月我院经病理学确诊的晚期(TNM分期均为Ⅲ～Ⅳ期)鼻咽癌共88例，所有患者经免疫组织化学法检测均为EGFR阳性。患者平均年龄(57.46±9.52)岁，包括男性61例，女性27例。鼻咽癌的分期参照国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合会(AJCC)联合发布的第八版鼻咽癌分期系统[7]。所有研究对象均排除并发其他良恶性肿瘤、急慢性感染性疾病或自身免疫性疾病。本项目经院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 免疫组织化学法检测EGFR

活检标本蜡块经二甲苯脱蜡再水合后，经pH 6.0磷酸盐缓冲液在95 ℃下水浴15 min，浸于3%双氧水中抑制内源性过氧化物酶活性，而后应用热诱导抗原修复技术修复抗原，加EDFR单克隆抗体(1∶100)进行反应，用二氨基联苯胺显色后经梯度酒精脱水，中性树胶封片。EDFR单克隆抗体和二氨基联苯胺显色试剂盒均购自武汉生之源生物科技股份有限公司。

结果判读标准：细胞胞膜或胞质中出现棕黄色颗粒为EGFR阳性细胞，阳性细胞数量≤10%为EGFR阴性表达，阳性细胞数量>10%为EGFR阳性表达。

1.3 分组与治疗方案

随机数表法将患者分为观察组与对照组，各44例。对照组给予调强放疗与吡柔比星化疗的同步放化疗治疗；观察组在对照组基础上给予尼妥珠单抗治疗。对照组治疗方案：所有患者均采用瑞典Elekta-Precise调强专用直线加速器放疗，常规分割调强放疗，放疗剂量：70 Gy/33次/48 d。在放疗的同时给予化疗：吡柔比星50 mg/d，120 h持续化疗泵静滴，1次/3周，共2次。观察组在对照组治疗基础上给予尼妥珠单抗：将100 mg尼妥珠单抗稀释于250 ml生理盐水中，静脉输液给药(进药过程在60 min以上)。第一次给药时间为放射治疗的第一天，于放疗前完成，以后1次/周，共8次。

1.4 疗效与毒副作用评估

采用KPS 评分对患者的功能状态进行评估[8]，KPS 评分范围为0～100分，80分以上为非依赖级，即生活自理级；50～70分为半依赖级，即生活半自理。50分以下为依赖级，即生活需要别人帮助。大于80分者术后状态较好，存活期较长。

此外，治疗前后行头颈部MRI平扫以对患者的临床疗效进行评估，并统计患者出现毒副作用的情况，包括血液系统(中性粒细胞减少、贫血、血小板减少)、消化系统(恶性、呕吐、食欲不振)、肝肾功能损害等。

1.5 随访分析

所有患者均进行30个月随访，随访终点为：①30个月内患者死亡；②30个月随访结束。计算两组患者的死亡率和复发率。死亡率=死亡例数/总例数×100%；复发率=复发例数/总例数×100%。

1.6 统计学分析

应用SPSS 20.0软件进行分析。计量资料以均值±标准差表示，组间两两比较采用t检验。率的比较采用χ2检验。生存分析比较采用Kaplan-Meier 法。应用Cox比例回归模型分析影响患者预后的潜在因素。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与观察组基本信息及治疗前KPS 评分比较

对照组患者平均年龄(56.87±6.11)岁，男性29例，女性15例，治疗前平均KPS 评分(54.52±9.04)分；观察组患者平均年龄(58.05±7.67)岁，男性32例，女性12例，治疗前平均KPS 评分(55.91±10.15)分，见图1，两组间年龄、性别组成和治疗前KPS 评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。

图1 对照组与观察组患者治疗前KPS 评分

2.2 对照组与观察组的疗效比较

治疗后，对照组与观察组的 KPS 评分分别为(62.48±11.54)分与(74.20±12.43)分，差异具有统计学意义(t=-4.823，P=0.003)，见图2。观察组患者治疗期间共2例(4.55%)死亡，随访期间共2例(4.55%)发生复发；对照组患者治疗期间共1例(2.27%)死亡，随访期间共9例(20.45%)发生复发。相比于对照组，观察组患者的复发率显著降低(χ2=5.091，P=0.024)，而两组治疗期间死亡率差异无统计学意义(χ2=0.345，P=0.557)。

图2 对照组与观察组患者治疗后KPS 评分

2.3 两种治疗方案的毒副作用比较

对照组与观察组患者毒副作用发生率比较均无显著差异(P>0.05)，见表1。

2.4 对照组与观察组患者的生存分析

随访期间，对照组与观察组的死亡人数分别为13例与4例。相比于对照组，观察组患者的生存率显著提高，生存时间延长，差异具有统计学意义(χ2=6.224，P=0.013)，见图3。

表1 对照组与观察组毒副作用发生情况比较(例，%)

图3 对照组与观察组患者的生存分析

2.5 Cox比例回归模型分析

赋值情况：应用尼妥珠单抗=1，未应用尼妥珠单抗=0；男性=1，女性=0；Cox分析结果提示，应用尼妥珠单抗是降低患者死亡风险的重要因素(RR=0.333，95%CI：0.165～0.672，P=0.002)；而年龄和性别等因素不能显著影响患者的死亡风险，见表2。

3 讨论

鼻咽癌是一种起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，也是头颈部肿瘤中恶性程度较高的肿瘤之一[9]。近期《2014年中国鼻咽癌发病与死亡分析》数据显示，2014年全国鼻咽死亡病例约为2.42万例，占全部恶性肿瘤死亡的1.05%，居恶性肿瘤死亡第16位[10]。目前我国鼻咽癌发病和死亡水平均较高，且预后相对较差。

放化疗治疗仍然是晚期鼻咽癌患者较为有效的治疗方法。前期报道指出，化疗对放疗亦具有相互协同作用：①化疗药物除了具有细胞毒性作用，化疗药物还可干扰或抑制肿瘤细胞放疗后的亚致死性或致死性损伤的修复，增强放疗的敏感性[11]；②放疗射线可增加癌细胞膜通透性，提高对化疗药物的摄入，加速癌细胞遗传物质与化疗药物相互作用，增强化疗作用[11]。尼妥珠单抗可与鼻咽癌细胞表面的EGFR特异性结合，抑制癌细胞的多种恶性生物学行为，并可促进癌细胞凋亡[4]。近期也发现，尼妥珠单抗联合放化疗可强化对肿瘤的治疗效果[5-6,12]。然而，目前尚无关于尼妥珠单抗联合调强放疗与吡柔比星化疗治疗晚期EGFR阳性鼻咽癌的相关报道。

表2 Cox比例回归模型分析

在本次研究中，我们发现，相比于单纯调强放疗与吡柔比星化疗的同步放化疗，联合应用尼妥珠单抗可显著提高患者的 KPS 评分并降低患者的复发率，说明联合应用尼妥珠单抗的方案可显著改善晚期鼻咽癌患者的生存质量。此外，联合用药期间，对照组与观察组患者间死亡率、血液系统、消化系统、肝肾功能异常和总毒副作用的发生率均无显著差异，这进一步证实，联合应用尼妥珠单抗并不会对患者造成显著性不良反应或伤害，对提高患者的生存质量具有重要意义。生存分析结果进一步的显示，相比于单纯调强放疗与吡柔比星化疗患者，联合应用尼妥珠单抗组患者的总生存率显著提高，该结果与前期研究结果相一致[12]，表明尼妥珠单抗联合调强放疗与吡柔比星化疗对晚期EGFR阳性鼻咽癌具有一定疗效，可考虑在临床推广使用。