卵巢癌的分子靶向治疗进展

李小琳综述 韩艳艳 杨 雪 李园园审校

妇科肿瘤中，卵巢癌属于恶性程度较高的疾病，在临床诊断中，卵巢癌因症状隐匿，筛查方法缺乏，因此多数患者确诊时已处于晚期。针对晚期卵巢癌患者的治疗，外科手术治疗是常用方法，同时术后配合紫杉醇类、铂类化疗药物辅助治疗。虽然多数患者经手术及化疗治疗后，卵巢癌症状能够缓解，但因患者耐药及术后复发，导致晚期乳腺癌患者生存期延长并不明显。且传统化疗药物因不良反应多、特异性差等因素，疗效并不理想[1]。近年来，肿瘤分子靶向治疗在临床应用中增多，是利用小分子化合物、多肽及单克隆抗体对肿瘤细胞在分子的特征性改变为靶点作为干扰对象，在肿瘤生长期间进行干扰，达到抗肿瘤的目的。此类药物主要针对的是VEGF(血管内皮生长因子)、PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)、mTOR(哺乳动物雷帕霉素)、Wee1蛋白激酶及Src激酶等信号通路。

现阶段，在卵巢癌发生发展过程中，血管生成起重要作用，肿瘤新生血管形成中，VEGE与PDGF(血小板衍生因子)属于促血管生成因子，分别与PFGFR(血小板源生长因子受体)及VEGFR(血管内皮生长因子首次)等络氨酸激酶活性跨膜受体蛋白结合，使络氨酸激酶信号传导系统激活，引起细胞增生过度导致肿瘤的发生[2]。所以，在卵巢癌靶向治疗中，抗血管生成药物应用较多，且取得了较好的治疗效果。本文以抗血管生成靶向治疗为例，对卵巢癌分子靶向治疗的发展进行综述。

1 VEGF抑制剂

1.1 贝伐珠单抗

该药物为首个人源化抗VEGF单克隆抗体，对VEGF-A可中和，使VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、生存受阻，对组织因子、一氧化氮的产生进行抑制，减轻内皮细胞通透性，达到抑制肿瘤血管生存的目的。裴霞霞等[3]在其研究中显示，采用贝伐珠单抗联合紫杉醇、托泊替康或多柔比星化疗治疗方案与单纯紫杉醇、托泊替康或多柔比星化疗对铂耐药性卵巢癌患者进行分组治疗，结果显示贝伐珠单抗组平均生存时间达到6.7个月，比单纯化疗组的3.4个月明显升高(P<0.05)。贝伐珠单抗耐受性较高，以高血压为常见不良反应，此外部分患者还可伴有神经系统症状、蛋白尿、呼吸功能不全、头痛、发热及胸痛等。有研究显示，内伐珠单抗用药治疗中，高血压发生率可达24%，其中5%～18%为3～4级高血压[4]。贝伐珠单抗作为VEGF抑制剂，在用药中对出血、伤口愈合存在禁忌，因此术后需伤口完全愈合后才能采用该药物治疗，建议术后7d用药。

1.2 阿柏西普

该药物为重组融合蛋白，由人免疫球蛋白与VEGFR-1与VEGFR-2胞外区可结晶片段融合而成，能够与PLGF(胎盘生长因子)等VEGF及其家族成员等配体结合，对血管生成间接阻断。陈泽南等[5]对卵巢癌患者采用不同剂量阿柏西普进行治疗，显示不同剂量下患者耐受性均良好，但ORR(客观缓解率)均未达到5%，表明该药物单药治疗效果并不理想。何毅等[6]研究显示，利用6 mg/kg阿柏西普联合多西他赛治疗铂耐药性卵巢癌患者，显示ORR达到54%，提示与传统化疗药物联合使用在临床治疗中具有一定的价值，需进一步探索。

2 多靶点抗血管生成靶向抑制剂

尽管当前临床研究中，VEGF及其受体是主要靶标，但在病情缓解方面并不完全，且存在耐药性的情况，这一背景下，人们对抗血管通路中潜在的抑制活性产生了兴趣，与一个通道抑制相比，阻断多个信号通路在抑制肿瘤生长中作用更为明显，因此抑制多靶点的药物也相继出现。

2.1 西地尼布

在抑制c-kit及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3方面，西地尼布抑制效果较强，而对FGFR-1(成纤维细胞生长因子受体1)及FDGFR-α/β抑制作用不明显，因通过对微环境产生旁路机制及周皮细胞产生影响，有利于抵抗VEGF靶向治疗及血管生成，西地尼布的作用机制可能在于多靶点作用。刘京京等[7]在其研究中发现，对铂敏感的复发性卵巢癌患者治疗中，西地尼布治疗效果优于铂耐药的复发性卵巢癌患者，生存期达到27.7个月，明显高于后者的11.9个月。目前临床中针对西地尼布单一用药或与奥拉帕尼联合用药治疗卵巢癌的研究尚在进一步开展中，对西地尼布的治疗效果需要进一步进行研究。

2.2 尼达尼布

该药物为三联血管激酶抑制剂，可针对关键血管生成受体，包含FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FDGFR-α、FDGFR-β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，此外，也可抑制Flt-3(fms样络氨酸激酶3)及RET。临床研究显示，250 mg,po,bid为尼达尼布最大耐药计量，半衰期13～19 h。有研究显示，对铂敏感复发性卵巢癌患者治疗中，维持治疗选择尼达尼布，其中PFS达到36周者，尼达尼布组达到16%，而安慰剂组仅为5%[8]。叶双梅等[9]在其研究中发现，采用尼达尼布与紫杉醇联合对晚期卵巢癌患者进行维持治疗，结果显示平均PFS方面，尼达尼布组为18.6个月，而安慰剂组仅为15.3个月。

2.3 帕唑帕尼

该药物对FGFR-1、FGFR-3、FDGFR-α、FDGFR-β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3及c-kit可靶向抑制。在帕唑帕尼单药治疗卵巢癌铂类药物化疗后CA-125升高的患者中，患者症状缓解率达到18%[10]。钟姗姗等[11]在其研究中，对接受一线化疗药物治疗后的病情无进展的卵巢癌患者，分别采用安慰剂与帕唑帕尼治疗，在中位生存期方面，帕唑帕尼组延长5.6个月以上，效果明显优于安慰剂组；但是在用药不良反应方面，优势不明显，用药后患者出现高血压、恶心、中性粒细胞减少、腹泻、头痛等症状，且因不良反应而停药的患者占比达到32%，比安慰剂组的6%明显偏高。

2.4 舒尼替尼

该药物能够对VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等VEGF受体的多靶向抑制，同时可抑制KIT、PDGFR、Flt-3及RET等在内的络氨酸激酶。在对卵巢癌Ⅱ期患者研究中，采用舒尼替尼单药治疗复发性卵巢癌与难治性卵巢癌患者中，中位生存期为9.9周，缓解率为8.3%[12]。不良反应方面，主要以胃肠道反应及高血压为常见。截至当前，舒尼替尼在不同类型卵巢癌治疗中的效果还未完全明确。

2.5 促血管生成素抑制剂

此类药物属于抗血管生成胎体，在抗体的Fc区融合抗血管生成素蛋白，对Ang1/Ang2抑制并与Tie2受体结合，达到对血管生成途径进行抑制的目的。岳艳等[13]在其研究中显示，对促血管生成素抑制剂与紫杉醇联合，在铂耐药或铂敏感的复发性卵巢癌患者治疗中应用，患者中位生存期提高了1.8个月。

3 作用于PARP相关的分子靶向治疗

在DNA损伤修复中，主要通过以下途径完成：4种单链断裂修复方式(跨损伤修复、错配修复、核苷酸切除修复及碱基切除修复)、2种双链断裂修复方式(非同源末端连接、同源重组修复)。碱基切除修复是PARP的重要组成部分，通过对PARP抑制，阻断碱基切除修复，促使DNA断裂单链集聚，形成双链断裂。在同源重组修复缺陷型细胞中，对DNA双链断裂不能准确的修复，如BRCA突变的癌细胞，但同源重组修复对功能正常细胞可以进行修复，所以可产生足够的功能BRCA蛋白[14]。女性卵巢癌患者中，存在BRCA突变的患者占10%～15%，其在子宫内膜样腺癌或浆液性腺癌者达到70%以上[15]。临床用药中，奥拉帕尼对三线以上化疗的BRCA突变卵巢癌患者治疗，缓解率达到34%，缓解时间7.9个月[16]。采用维利帕尼对接收三次以下化疗且存在BRCA基因突变的复发性卵巢癌患者治疗中，患者耐受性较好，中位生存期达到8.2个月，缓解率达到26%[17]。提示PARP抑制剂单药使用具有较好的效果，而与其它化疗药物临床联合用药目前还需进行临床研究。

综上所述，因在卵巢癌治疗中，细胞毒类化疗药物的疗效有限，因此临床中对分子靶向治疗药物的研究逐渐增多且受到广泛关注，在提高患者治疗效果的同时，更多的考虑提高患者的生存质量。尽管目前诸多小分子靶向药物的疗效尚未完全证实，但通过以后更多大样本、多中心的临床研究，相信在对卵巢癌信号传导通路不断深入研究的背景下，分子靶向抗肿瘤药物在卵巢癌治疗中必然发挥出更多的优势，为卵巢癌治疗提供新的途径。