PD-1/PD-L通路在食管癌诊疗中的研究进展

程伟勤综述 张广平审校

食管癌是临床上常见的一种肿瘤，有研究数据显示，我国是食管癌发病率最高的国家。近年来，随着医疗技术的不断发展，临床上治疗食管癌的方式得到了极大的提升，但是从总体上来看，其治疗效果还是欠佳。PD-1/PD-L信号通路是程序性死亡受体1及其配体(programmed death-1/programmed death-1 ligand,PD-1/PD-L)的缩写，其也是目前临床研究肿瘤靶向治疗的方向之一。PD-1是一种跨膜糖蛋白，一般情况下，其在参与T细胞活化的过程中充当的是负协同刺激分子受体，在T细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫细胞的膜表面均可发现PD-1的表达[1-2]。而PD-L包括PD-L1和PD-L2，其在人体组织中的表达分布均存在着差异，如在专职或者非专职抗原呈递细胞、血管内皮细胞、胰岛细胞、胎盘、睾丸、角膜等细胞组织中均能够发现PD-L1的表达，但是在活化的巨噬细胞、树突状细胞中却均能够发现PD-L2的表达。当PD-1与PD-L结合后，其结合物会通过多种途径对T细胞的功能进行下调，其中包括拮抗T细胞受体对传导信号的抑制，改变T细胞的正常代谢对其分化情况进行抑制，降低T细胞的抗氧化功能对其组织的杀伤力进行抑制。所以，对PD-1/PD-L信号通路进行抑制不但能够对T细胞的功能进行上调，还能够有效抑制肿瘤的抗免疫作用，将其应用于肿瘤的临床治疗上具有非常重要的意义。

1 PD-1/PD-L信号通路在食管癌中的表达与临床意义

1.1 PD-1在食管癌中的表达及临床意义

研究人员选取了88例食管鳞癌患者，采用免疫组化法对其手术标本中的PD-1表达情况进行了检测，结果发现，PD-1在正常的食管组织中的表达率为6.7%(2/30)，在癌旁不典型增生组织中的表达率为22.9%(8/35)，在肿瘤组织中的表达率为51.2%(45/88)，此结果说明，PD-1表达在肿瘤组织中的表达率最高。与患者的各项临床参数相结合后发现，PD-1的表达与患者淋巴结转移情况、病理分化程度的相关性等具有明显的统计学意义(P<0.05)。淋巴结出现转移vs淋巴结未转移(60.00% vs 30.2%)，病理高分化vs病理中分化vs病理低分化(16.7% vs 51.6% vs 84.6%)，各组差异均明显(P<0.05)。本项结果显示，淋巴结出现转移和病理低分化患者肿瘤组织中的PD-1阳性表达率较高，而肿瘤患者的年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤侵入深度、肿瘤TNM分期等情况均与肿瘤组织中的PD-1阳性表达无关。并且肿瘤组织中有PD-1阳性表达的患者其中位生存时间(29.8个月)短于肿瘤组织中有PD-1阴性表达患者的中位生存时间(32.1个月)，差异有统计学意义(P<0.05)[3-4]。

有研究人员选取了349例食管鳞癌患者，采用免疫组化法对其手术标本中的PD-1表达情况进行了检测，结果发现，本组患者肿瘤组中PD-1阳性表达率为33.5%(117/349)；在对PD-1表达与其各临床参数之间的关系进行比较后发现，患者的年龄、性别、TNM分期等均与PD-1表达没有明显差异(P>0.05)，没有统计学意义[5-7]。

1.2 PD-L1在食管癌中的表达以及临床意义

有研究人员为了对食管癌患者的细胞膜、细胞质、细胞核等不同位置上的PD-L1表达情况进行研究，选取了99例食管癌患者的手术标本，采用免疫组化法对所有标本中的PD-L1水平进行检测后发现，在细胞膜中，PD-L1阳性表达率为82.8%(82/99)；在细胞质中，PD-L1阳性表达率也为82.8%(82/99)；在细胞核中，PD-L1阳性表达率只有72.7%(72/99)。研究人员对本组患者的预后、各项临床参数等与PD-L1阳性表达率之间的关系进行研究后发现，细胞膜、细胞质有PD-L1阳性表达的患者总生存率低于PD-L1阴性表达的患者，差异有统计学意义(P<0.05)，且T分期越高的患者PD-L1阳性表达也越高[8]。

研究人员选取了31例食管癌患者，采集其手术标本后，采用免疫组化法对标本中的PD-L1水平进行检测后发现，在mRNA水平和蛋白质的水平上，患者的PD-L1阳性表达率分别为48.4%(15/31)和41.9%(13/31)，差异有统计学意义(P<0.05)，并且mRNA水平和蛋白质在PD-L1阳性表达上呈现正相关[9]。在对PD-L1表达与其各临床参数之间的关系进行比较后发现，患者的生存时间、各临床因素等均与PD-1的表达呈现负相关(P<0.05)，在进行多因素回归分析后发现，PD-L1阳性表达是影响食管癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。

1.3 PD-L2在食管癌中的表达以及临床意义

有研究人员为了对PD-L2在食管癌患者肿瘤组中的表达进行研究，选取了354例食管腺癌患者的手术标本，采用免疫组化法对标本中的PD-L2水平进行了检测，结果发现，PD-L2 的阳性表达率为81.6%(289/354)，对其进行统计分析后发现，肿瘤分期较低、T分期较低、肿瘤分化较好的患者其肿瘤组织中PD-L2 的阳性表达率较高，进一步提示，PD-L2 的阳性表达是对食管腺癌患者预后进行评估的重要指标。并且在食管腺癌的癌前病变中也有着较高的PD-L2阳性表达，说明食管癌患者食管中的慢性炎症分子介导了PD-L2 的阳性表达，并且这种慢性炎症的环境对食管癌患者的预后是非常有利的，所以，肿瘤组织中出现PD-L2 阳性表达的患者其预后也更佳一些[10-11]。

2 PD-1/PD-L信号通路在食管癌治疗中的应用

PD-1/PD-L信号通路在治疗肿瘤患者的临床上得到了广泛的应用，尤其在肿瘤的免疫逃逸机制中有着非常重要的作用[12-13]。一些靶向治疗药物，如多个PD-1抑制剂以及PD-L抑制剂均已经进入到了临床试验的阶段，也有一些PD-1抑制剂和PD-L抑制剂已经被应用在对肿瘤患者的治疗中[14-15]。如PD-L1抑制剂Nivolumab已经被应用在了治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、进展期肾癌等患者的临床上，并且取得了较好的效果。目前，关于PD-1/PD-L信号通路在食管癌中的治疗研究还比较少。研究人员取了64例食管癌二期患者，给其均行Nivolumab PD-L1抑制剂于化疗治疗，结果显示，其中完全缓解1例(1.56%)，部分缓解9例(14.06%)，其中有18例(28.13%)出现了不良反应，但是本组中没有出现与治疗相关的死亡病例。

有研究人员认为，化疗和放疗治疗均能够导致肿瘤组织中的PD-L1和PD-L2阳性表达发生变化[16-17]。关于此，研究人员选取了28例肿瘤患者，其中19为新辅助同步放疗治疗，9例为新辅助同步化疗治疗，在对其治疗前后肿瘤组织中的PD-L1水平进行检测后发现，行新辅助同步放疗治疗的患者其PD-L1阳性表达率明显升高，但是行新辅助同步化疗治疗的患者其PD-L1阳性表达率却有所下降。这也进一步提示对肿瘤患者行放疗治疗能够使其肿瘤组织中的PD-L1阳性表达率升高。因此，建议临床上治疗肿瘤患者时，采用同步放疗联合PD-1/PD-L信号通路可能会有较好的效果。

研究人员认为，对于肿瘤组织中出现PD-L1阳性表达的患者，大多都采用了新辅助同步化疗，但是PD-L1阳性与化疗的效果之间却没有明显的相关性。对于肿瘤组织中出现PD-L2阳性表达的患者，在给予其新辅助同步化疗治疗后，并没有出现明显的效果。这说明，PD-L1和PD-L2对患者预后的影响与接受新辅助同步化疗有着极为密切的关系，也就是说没有接受过新辅助同步化疗的肿瘤患者其总生存率与PD-L1或者PD-L2是否表现为阳性并没有明显的相关性，只是发现接受过新辅助同步化疗治疗的患者其总生存率低于PD-L1或者PD-L2表现为阴性的患者，进一步说明PD-L1和PD-L2在肿瘤细胞免疫逃逸的过程中发挥出的作用并不相同[18-20]。

总之，大多食管癌患者肿瘤组织中存在着明显的PD-1/PD-L阳性表达，这一结果也为临床治疗采用PD-1/PD-L信号通路治疗食管癌患者提供了更加准确的依据。但是目前，临床上对PD-1/PD-L信号通路在食管癌中的基础研究还比较少，并且临床上也缺乏相关的药物进行更多的试验，因此，PD-1/PD-L信号通路在食管癌诊断和治疗方面的价值还需进一步证明。