子宫内膜癌筛查在临床中的应用分析

蒋明慧，叶元

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，流行病学显示，子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌为女性生殖道三大恶性肿瘤。近年来，我国乃至全球的EC发病率及死亡率均处于上升趋势，其中 EC 占女性全身恶性肿瘤7%，占女性生殖道恶性肿瘤20～30%。平均发病年龄为60岁，其中70%发生于50岁以上。平均每年，EC在全球范围内有319 600例病例和76 200例死亡，在我国新发病例约50 000例，死亡病例约为18 000例[1]。EC约占全世界妇女癌症发病率和死亡率的5%和2%, EC 的发病率最高的是北美和东欧，而死亡率最高的是美拉尼西亚、东欧和加勒比,通常发达国家的发病率高于中等收入国家[3]。 2015年国家癌症中心数据显示，在2000年至2011年期间女性癌症的发病率则显著增加，EC 在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，我国 EC 发病率为63.4/10万，死亡率21.8/10万[4]。2019年美国癌症中心提出：从2006年到2015年，子宫体癌的发病率每年增加1.3%，死亡率在这一期间也同样增加，估计2019年美国有61880名妇女被诊断子宫体癌，12160名妇女死于子宫体癌，其中约92%为子宫内膜癌[5]。

当前，随着我国人民饮食习惯和生活方式的改变，有学者认为，糖尿病、高血压、肥胖、多囊卵巢综合征（poly cystic ovarian syndrome，PCOS）、绝经≥55岁、初潮<12岁 、与激素及药物相关的疾病、 有毒物放射线接触史、吸烟、饮食习惯不良等因素均可能导致子宫内膜增厚[6]。而且，35岁以上具有遗传性非息肉病性大肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）的 EC发生率高于其他人群，约为 5% -10%[6,7]，而林奇综合征的女性EC 发病率高达 60%[8]，因此，应重视对以上高危因素的患者进行筛查。以往认为， EC 治愈率高，预后好，但是 EC 确诊手段繁杂，费用高，特别是对生活在农村地区和弱势群体的患者，缺乏就医意识及相关医学常识，可能导致早期病情延误而致 EC 的发生发展。宫颈癌有着较为完善的筛查体系，即使通过细胞学的方法筛查宫颈癌的敏感度仅60%～70%，仍使其发病率降低了90%[6]。因此，寻找一个低成本、易操作的筛查手段极为重要。目前，除少数国家如日本以外，均无统一的 EC 的筛查方案，现就现有各种筛查手段进行综述。

1 血清肿瘤标志物

在子宫内膜癌临床治疗中最常见的肿瘤标志物是CA 125、HE4。CA125在 EC 患者中有60%升高表现[9]，CA125在子宫内膜癌患者血清中高表达与 EC 的分期和组织学分级有关，组织学分级越低，CA125 阳性率越高[10]，但有学者认为，放射损伤或者腹膜炎症等患者，CA125 可能会异常升高，而阴道孤立转移的患者CA125并不升高，因此不能单独使用CA125预测 EC 复发，应结合其他临床表现[8]。HE4能通过旁分泌作用促进 EC 细胞的增值和转移[11]，对 EC 有很高的诊断价值。对于早期 EC ，同CA125相比，HE4具有更高敏感性[12]。Richard[13]等在171例 EC 患者中发现，HE4 的敏感性为45.5%，特异性为 95%，对于 I 期病例，单独HE4 比CA125的灵敏度提高了17.1%， 而 CA125 和 HE4 的组合灵敏度较CA125提高了20.9%。因此对于患有Lynch 综合征等疾病的高危女性，可能受益于早期检测的HE4[13]。Knifific[14]等研究发现血清HE4敏感性达90.9%，特异性达72.5%，可预测深部肌层侵犯和淋巴血管侵犯,对 EC 具有良好的预后预测潜能。

2 影像学检查

经阴道子宫双附件超声检查（transvaginal sonography，TVS）、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、电子计算机断层扫描（CT）检查等均可了解子宫内膜情况。TVS可了解子宫大小，形态，子宫内外有无赘生物，子宫内膜厚度，还可以根据其图像显示的宫颈管、宫腔、子宫肌壁等是否有不均质回声判断病变累及的范围和深度。TVS具有简单、方便、无创伤、患者痛苦小、无辐射、能够反复进行操作与检查、费用低等优点，为临床筛查子宫内膜癌常用手段，其利用持续旋转探头可以准确发现肿瘤组织长轴纵切面，并且快速测量出病灶最大直径，同时没有病灶放大作用[15]。宫腔积液、子宫内膜形态欠规则、内膜不均质、或存在局限的占位性病变时会影响对子宫内膜厚度的测量；由于月经周期内的不同时间，子宫内膜厚度会发生大幅度变化，因此诊断子宫内膜病变的内膜厚度界变得困难[16]。但刘安泽[17]等对132例绝经后的EC患者进行研究，认为可将绝经后子宫内膜厚度以<5mm 为正常区分点，子宫内膜厚度 ≥5mm 作为绝经后 EC 的筛查指标,当子宫内膜厚度 ≥5mm时，TVS检测的敏感性为93.3%，特异性为75%。经TVS检测符合率达 90%, 这可以帮助临床诊断，对临床分期及手术范围的制定有着重要的参考价值[17]。李小亚[18]等通过对385例患者研究认为，超声联合血浆肿瘤标志物CA 125检查可以提高 EC 的诊断率。郎景和[19]认为，TVS对有异常子宫出血的绝经后患者是一种很好的诊断技术，但是对无异常子宫出血的绝经后患者其价值有限。

CT 及MRI在 EC 术前被广泛运用，通常使用 MRI 检查进行术前评估EC病灶大小，从而评估EC分期，最后确定手术的最优方式。MRI 检查分辨率高，无放射线损害，可直接做任意的切层扫描且参数多，可获得多样的诊断信息，临床已大量应用该检查进行肿瘤大小和期别的评估[17]。研究认为常规M RI 检查辅以功能性弥散加权成像(D WI) 对肿瘤的分期有帮助，且对于判断肿瘤的生物学行为和分级大有裨益，MRI结合T 2W I可以提高 EC 分期的敏感性和特异性，分别达到 94.3% 和93.5%[20]，在体研究肿瘤生物学行为时是一个有用的无创的检查方法，对进一步判断肿瘤的性质和选择治疗方案有实际意义[21]，且MRI无辐射、无创伤可反复操作。但是MRI检查对于不能安静配合以及携带金属异物的患者有局限性，此类病人可寻求CT检查。CT 平扫及增强扫描对于转移病灶、病灶周围组织侵犯等的诊断有明显优势，尤其CT增强扫描可以对比 EC 、宫腔积液的形成、子宫壁肌层；对于转移至盆腹腔的病灶，CT 较超声有优势， 同时CT不受体内埋置金属器影响，亦优于MRI[16]。CT 价格较为低廉，不受体内金属物质干扰，能显示肿瘤结构特点，但在软组织分辨率方面不及磁共振成像，且在 EC 宫颈受累程度及肌层浸润深度方面敏感性和特异性均较低[21]。一项研究提示CT与MRI对原发性肿瘤的检出率相当，但是对检测子宫肌层侵犯的准确率分别为45.9%和81.8%，MRI综合检查的准确性明显高于CT[22]。萧勇等通过对210例 EC 病人的研究认为MR I 动态增强结合 CT 能进一步提高诊断 EC 患者的准确率，针对疑似 EC 病例是一种较好的诊断方法[23]。

3 子宫内膜活检

子宫内膜活检对子宫内膜组织学的评估是确定子宫内膜状况的标准[5]。子宫内膜活检以 Pipelle 为经典代表，2019 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南明确提出初始评估子宫内膜的一线诊断方法为子宫内膜活检。 Pipelle子宫内膜采集器是子宫内膜活检的经典代表，其利用负压原理采集子宫内膜，利用小孔对子宫内膜行搔刮，外拉抽芯后负压形成，从而将子宫内膜收集。Pipelle无需麻醉，可配合阴道B超在患者清醒状态下进行，操作迅速、方便。Pipelle的病理诊断与D＆C病理结果一致率较高，达84.4%，对于子宫内膜不典型增生及 EC 的诊断敏感度为88.9%，特异度为100%，阳性预测值为100%[24]。Demirkiran等对673例患者进行效果评估，pipelle和术后病结果符合率达67%，诊断子宫内膜不典型增生的敏感度为75%，对恶性肿瘤的阴性预测值可达99%，与D＆C一致[25]。值得注意的是，与D＆C相比，Pipelle创伤小，费用低、简单、快速，无需麻醉，可行性较高。然而，Pipelle对于大宫腔、小病灶容易漏诊，对于局限性病变存在欠缺[26]。在形态不规则( 子宫内膜息肉和子宫肌瘤)的宫腔 、萎缩性内膜的患者中样本满意度较差，对局限性病变诊断存在一定缺陷[21]。此外，Pipelle 因取材方法的限制可能出现获取组织量不足而造成的漏诊。故对于存在 EC 高危因素，而 Pipelle 取材不满意或者失败的病人建议行全面的分段诊刮术[26]。

4 诊断性刮宫术 治疗异常子宫出血的经典术式是诊断性刮宫

（Diagnostic curettage，D＆C），D＆C 由 Recaimer在 1843年提出并应用于临床以来，一直沿用至今。D＆C一直是阴道不规则流血的首选检查方法，也是诊断子宫内膜病变尤其是 EC 的金标准。有学者针对204例患者进行回顾性研究，根据刮宫术后子宫内膜样本的组织学检查发现，子宫内膜样腺癌占术前诊断的EC 类型92.50%，127例患者在手术切除子宫后证实术前诊刮的病例结果与术后组织学结果一致[27]。D＆C虽然诊断率高，但是操作过程中产生的痛苦常常令患者难以忍受。现如今，静脉麻醉的使用使患者的痛苦明显减少，但是D＆C作为一种盲视操作，对子宫腔的形态、内膜厚度、病变位置、范围及病变程度通常难以了解，从而不能对病变的进行准确定位取材，导致一些较小的局限性病灶遗漏[16]。廖秦平[20]等认为60% 经D＆C所获取的内膜标本小于50%宫腔，约导致有60%的子宫内膜上皮内病变和58%的子宫内膜息肉被漏诊。

5 宫腔镜下子宫内膜活检术

由于部分经济不发达地区技术条件有限，D＆C仍是诊断 EC的一线方法。但是近二十年来，D＆C已不是绝经后阴道不规则流血的首选检查方法，而宫腔镜检查下子宫内膜活检术已经代替D＆C成为诊断 EC 的金标准[20]。宫腔镜是利用纤维光源内窥镜，对宫腔内进行直视检查，能够直接观察宫腔内病灶位置、形态、大小及宫颈内口有无病灶，对 EC 的分期起重要作用。宫腔镜直视下的子宫内膜活检术显著提高了对子宫内膜病变诊断的敏感度，避免了D＆C操作的盲目性，成为诊断 EC 病变阳性率较高的方法之一[16]。李凯丽[28]等对378例围绝经期或者绝经后患者进行对比，结果提示有2.38%漏诊患者，这部分患者均为术前行D＆C者，而行宫腔镜检查下子宫内膜活检者无漏诊病例。在我国，很多基层医院无宫腔镜检查条件，鉴于D＆C约有10% 的假阴性，如果患者出现持续或反复性的阴道流血，虽然D＆C未见明确病变，但是不论子宫内膜厚度如何，仍建议再次行宫腔镜检查，以确定有无内膜病变[8]。

6 子宫内膜细胞学检查

子宫内膜细胞学检查 ( endometrial cytology test，ECT)指运用子宫内膜刷在非经期或阴道异常出血时采样，依据细胞学结果进行临床诊断及处理。其优点是无创、简便、廉价，并且大大减轻病人的痛苦。ECT作为一种新兴的诊断技术，具备筛查方法的特质，但是目前尚无统一的诊断标准，也尚未普及。在日本，ECT是评估怀疑 EC 妇女子宫内膜状况的第一步，它在所有 EC 病例中的应用率从1983年的10%增加到2004年的45%[31]，日本从1950年开始应用ECT筛查，至1999年， EC 的死亡率(20.0%)大幅下降，现在仅为8.0%[20]。日本妇科肿瘤协会发布2017年版指南推荐有异常子宫出血的病人进行细胞学筛查[30]。Marziani等对1056例患者进行研究，结果显示ECT对诊断 EC 的灵敏度为100%，特异度为99%，阳性预测值为97%，阴性预测值为 100% ，对不典型增生的灵敏度为100%，特异度为99%，阳性预测值为83%，阴性预测值为 100%[31]，充分肯定了ECT在门诊筛查EC的重要性。Hiroyuki[32]等对1441例患者进行回顾性分析，发现子宫内膜细胞学对 EC 有较高的敏感性和特异性，子宫内膜细胞学检测1279例（916例阳性，363例可疑），敏感性（阳性加可疑） 为88.8%，特异性为98.5%。早期 EC 患者术后预后好，5年生存率高，因而在EC 高危人群中进行 ECT可以降低 EC 患者的死亡率。但是ECT诊断标准尚无统一定论，王秀琪[6]等2019年对我国版的第4类可疑恶性肿瘤细胞进行了细化并与国外的具体分类相对应如下：（1）不满意标本：TYS0；（2）未见上皮内病变和恶性细胞：TYS1；（3）不典型子宫内膜细胞，意义不明显（ATECUS）：TYS2；（4）没有异型性的子宫内膜增生：即TYS3；（5）不典型子宫内膜细胞，不能排除不典型子宫内膜增生/子宫内膜上皮内瘤形成（AEH/EIN，ATEC-AE）：TYS4；（6）不典型子宫内膜增生/子宫内膜上皮内瘤形成（AEH/EIN）：TYS5；（7）恶性肿瘤：TYS6。该评价标准对我国部分地区的ECT使用具有指导意义。ECT 简便、价廉，可大大减轻患者，特别是无性生活、未生育、有合并症不能耐受诊刮患者的痛苦，且标本满意度不受绝经年限和子宫内膜厚度的影响，能避免子宫穿孔、宫腔粘连、宫腔感染以及静脉麻醉带来的严重并发症，因此，ECT作为第一步筛查工具，其应用范围更广，值得在门诊推广。

7 小结

近年来， 在发达国家，如美国、日本、英国等已经或者正在建立一套完善的 EC 筛查体系。但是在我国，因缺乏大样本的研究，目前尚无统一的筛查流程，而王秀琪[5]等在2019年根据目前比较成熟的EC高危人群选择、筛查方式、评价标准等，总结出一套EC 的筛查方案值得参考。对于年纪≥50岁或者<50 岁但具有患 EC 高危因素的患者，建议先行TVS+ECT联合检查，辅以或不辅以 CA125及 HE4检查。（1）若 ECT结果为：TYS0，则 3月后复查；（2）对于有阴道流血症状或者TVS阳性的育龄期妇女，如果ECT的结果为TYS1、TYS3、可先行孕激素或抗炎对症治疗，若有效则12个月后定期随诊，若无效则需行宫腔镜检查及治疗；如果 ECT 为TYS2，有症状的育龄期妇女直接行宫腔镜检查及治疗；若为ECT结果为TYS1、TYS2、TYS3，且患者为绝经后女性，也直接行宫腔镜检查及治疗；临床症状阳性且和TVS 阳性，且ECT 为TYS2 时，6 个月后定期随诊；ECT 为 TYS1、TYS3 时，12 个月后定期随诊。（3）ECT为TYS4、TYS5、TYS6时，直接行宫腔镜检查及治疗[5]。

现如今，EC 发病率及死亡率日趋升高，即将成为越来越严重的公共问题，我们应尽可能使发生子宫内膜病变的风险降低，如对于部分可控的高危因素，如肥胖、糖尿病等可通过改变生活习惯，积极干预疾病，预防病变发生。对于高危人群，我们期待早日制定一套规范的 EC 筛查流程，尽早建立有效且可靠的筛查体系，促进EC 的早期诊断，降低 EC 发病率，提高女性的健康水平。