抑郁障碍患者前扣带回功能连接研究进展

刘思佳，刘攀琪，石晶，安静，王志仁

抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的心境障碍疾病。典型的抑郁发作可概括为情绪低落、思维迟缓、意志活动减退的“三低”症状，有反复发作的倾向。MDD患者除了情绪症状以外，还存在不同程度的认知功能减退，造成不同程度的社会功能损害。双相障碍(bipolar disorder,BD)以反复发作的躁狂和抑郁症状或混合发作为特点，存在情绪相对稳定的间歇期，并且伴随不同程度的神经认知功能损害和高度的自杀倾向。其病因学复杂，病理生理机制至今未明。MDD和BD患者在临床上都以抑郁心境为主要特征，当前两类疾病的诊断主要根据病史、临床症状、病程等临床特征，目前尚无客观的鉴别诊断的临床标志物。

随着神经影像技术的蓬勃发展，脑功能磁共振成像技术(functional magnetic resonance imaging，fMRI)作为脑功能影像学研究的重要手段，已被广泛应用于各类精神和神经系统疾病的临床研究，也使得BD脑功能影像学的研究在世界范围内迅速开展。fMRI技术为研究单、双相抑郁障碍的病因学机制提供了有价值的研究手段，也为其早期诊断及疗效评估提供了可能的生物学标志物。目前有多项研究结果提示单、双相抑郁障碍患者脑形态学改变和脑功能状态变化的发生率较正常人群高，比如灰质体积、各脑区体积、白质纤维及功能连接等。其中前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)被认为是MDD发病的关键结构[1]。本文就MDD患者ACC功能连接的研究进展进行综述。

1 功能连接及扣带回概述

静息态功能磁共振(resting-state fMRI,rs-fMRI)技术是让被试处于全身放松、头脑清醒时进行全脑核磁扫描，即在fMRI非任务状态下大脑内部血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent,BOLD)信号的自发调节。rs-fMRI可反映神经元活动的基础状态，可以避免任务态研究中被试个体执行任务情况差异对结果的影响，实验设计简单，可重复性好，易于临床操作。在神经影像学上，功能连接指的是在空间上分离的神经元神经活动在时间上的相关性，利用fMRI探讨局部脑功能连接是通过分析不同脑区之间活动的相关程度来推断各脑区之间的功能连接特征。

MDD神经解剖结构的研究[2]发现在海马、杏仁核、尾状核、壳核和额叶皮质存在与早发性抑郁相关的脑变化。这些结构在解剖和功能上相互关联，构成了边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环路(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic,LCSPT) 和边缘-丘脑-皮质环路(limbic-thalamic-cortical,LTC)[3]。这两个神经环路被认为是导致MDD发病的主要神经环路，任何涉及环路中关键结构的脑损伤都会引起情绪调节的紊乱[4]。扣带回是位于大脑半球内侧面的扣带沟与胼胝体沟之间的脑回，属于大脑边缘系统的皮质部分，是眶额皮质、杏仁核、岛叶、中隔核和下丘脑相互连接的重要区域。根据扣带回的细胞构筑、联系和功能，Vogt等[5]将其分为4个亚区：ACC、中扣带回(MCC)、后扣带回(PCC)、压后扣带回(RSC)。ACC又分为膝下部(sACC)和膝前部(pACC)。扣带回是注意力和情绪加工之间的桥梁，负责注意力和情感信息的整合，主要起“执行”作用和“评估”作用[6]。其中ACC与奖励反应密切相关，参与情感和自主神经系统整合。在接受情感刺激尤其是负性情绪刺激时，可观察到ACC的激活显著改变，被认为是MDD发病的关键结构[1]。且ACC与杏仁核及其他前额叶皮质区域高度联通，构成杏仁核-扣带回环路[7]，参加自主神经功能控制、情绪记忆的储存。

Fitzgerald等[8]对MDD患者大脑激活的变化进行meta分析，与正常对照相比，MDD患者sACC、PCC、双侧额中回、岛叶和左侧颞上回的激活有所减低。Satterthwaite等[9]对MDD和BD的大脑奖励系统功能障碍的研究中发现MDD的严重程度与双侧腹侧纹状体、ACC、PCC、和右前脑岛的激活减少明显相关。Brody等[10]在对MDD患者和健康对照进行比较的fMRI研究中发现，背外侧前额叶皮质(DLPFC)活性降低，腹外侧前额皮质(VLPFC)活性增加，ACC、颞叶和基底神经节亦存在异常，且患者临床症状与脑功能之间存在关联。当患者情绪低落时，DLPFC和背侧ACC激活减少，VLPFC和腹侧ACC激活增加。Bürger等[11]发现与BD患者和健康对照组相比，MDD患者的扣带回激活水平降低更为显著。MDD患者扣带回激活减弱，潜在地表明自下而上的情绪处理受损和自动情绪调节的异常。

2 MDD患者ACC功能连接的研究

Murrough等[12]对57例MDD患者和25名健康志愿者进行fMRI和静息态功能连接分析，发现相较于健康组，MDD患者在包括内侧和外侧前额叶皮质的多个区域内全脑连接性降低，且右侧sACC的差异最为显著。Greicius等[13]发现MDD患者sACC、丘脑、眶额叶皮质及楔前叶之间存在显著增强的功能连接，且当前抑郁的病程与sACC功能连接的强度正相关；提示ACC可能是边缘和旁边缘神经网络功能失调的核心节点。Connolly等[14]在青少年MDD患者sACC的静息态研究中发现，sACC和岛叶、杏仁核之间的连接性增加，和楔前叶之间的连接性降低，抑郁的严重程度与sACC和左侧楔前叶之间的连接性降低呈负相关；提示患者大脑功能连接的恢复可能是预测治疗有效的标志。

Li等[15]发现阈下抑郁组与对照组相比，其背侧前扣带皮质前部(anterior portion of the dorsal ACC，adACC)与DLPFC、辅助运动区域的功能连接增强，与一些皮质下区域的功能连接减弱，且adACC的功能连接水平与抑郁自评症状呈相关性。这项研究首次揭示了ACC在阈下抑郁老年人中的静息态脑网络连接性变化，表明ACC的功能连接改变在阈下抑郁状态已经存在。

Anand等[16]使用静息态低频BOLD波动的相关方法探索了MDD患者与健康对照组的皮质边缘活动和连接性的差异，研究结果表明患者的皮质和边缘区域激活增加。患者在sACC与杏仁核、纹状体和背内侧丘脑之间的静息状态功能连接降低，且抗抑郁药可促进MDD患者的皮质-边缘连接性增加[17]。Lythe 等[18]的一项前瞻性研究发现，相较于症状缓解的MDD患者和健康对照，复发型MDD患者右侧前上颞叶的功能连接增强，同时该研究亦提示右侧前上颞叶与sACC及邻近隔区、右侧腹侧壳核、屏状核、颞顶联合的功能连接增加可预测MDD的复发风险。以上研究表明，MDD患者存在ACC功能连接的异常，ACC功能连接异常的脑区功能连接强度的改变与临床症状严重程度可能存在相关性。

3 BD患者ACC功能连接的研究

Leow等[19]在基于图论的BD大脑网络分析研究结果表明，BD患者存在边缘系统的多个脑区异常，尤其是左侧海马，左侧眶额叶皮质和双侧扣带回。Torrisi等[20]对20例BD患者和相匹配的20名健康受试者进行rs-fMRI扫描，发现BD患者右侧杏仁核和腹外侧前额叶的功能连接增强，且这些脑区间增强的功能连接部分由ACC的活动介导。ACC的中介效应与其功能上与杏仁核和腹外侧前额叶的相互联系有关；提示BD相关脑区间功能连接增强，可能是其特征性生物标志物。

为验证pACC在BD中发病的核心作用，Magioncalda等[21]对40例BD患者与40名健康人进行rs-fMRI扫描，发现处于抑郁相的患者pACC和sACC之间的功能连接减弱，躁狂相患者pACC和PCC之间的功能减弱。结果表明，在BD患者中扣带回中线两侧之间信息传递的异常可能导致大脑默认网络失衡。

尽管各研究结果存在差异，但它们都支持LCSPT和LTC神经环路假说，进一步提示LCSPT和LTC神经环路结构的破坏与抑郁症状的发生密切相关，且ACC功能连接的改变可能是MDD一个重要特征。

4 MDD和BD患者ACC功能连接的比较

Anand等[22]在对BD和MDD静息态功能连接的研究中发现，与健康受试者相比，MDD组和BD组的sACC和杏仁核、丘脑、纹状体之间的功能连接均降低；该研究的结果与之前报道的MDD结果类似，与健康对照组相比，BD患者皮质-边缘连接性降低，且后者的网络异常更显著。

Chen等[23]结合基于体素的形态测量法(voxel-based morphometry,VBM)和功能连接方法来研究未经治疗的MDD患者和BD患者的脑结构和功能改变，发现患者脑结构和功能改变主要位于额叶-边缘网络中。与健康对照组相比，两组均显示ACC和海马灰质体积减少，且ACC和眶额叶皮质之间的功能连接降低；未发现显著的功能连接差异。

He等[24]比较了BD患者和MDD患者静息态脑功能连接的差异，发现BD患者的功能连接具有更紧密连接和更有效的拓扑结构，在DLPFC、VLPFC、ACC、前额叶网络中，两患者组的全脑水平和功能网络水平均有差异。此外，这些网络中互相联系的结构与抑郁评定量表中症状严重程度呈负相关。Marchand等[25]对14例双相II型MDD患者和26例复发性MDD患者进行功能连接分析，发现两者右侧PCC的功能连接存在差异，且该区域的功能连接性与MDD的自杀企图和MDD严重程度相关。

目前探索MDD与BD之间ACC功能连接差异的研究较少，样本量普遍偏小，且未排除抗抑郁药和情感稳定剂对结果的影响，两种疾病的功能连接差异尚无一致结论。

5 小结与展望

综上所述，ACC被认为是MDD发病的关键结构，MDD、BD患者的ACC功能连接均表现出静息态激活和连接性变化，较一致地发现异常脑区主要集中于ACC和前额叶、边缘-纹状体之间的连接，且ACC功能连接异常与抑郁症状表现出相关性。然而目前已有研究的样本量较小，患者ACC功能连接改变的结果尚没有定论，试验结果有待于大样本研究进一步验证。同时，国内外相关研究大多仅对比MDD或BD和正常人之间的差异，直接将两种疾病进行对比的研究较少，需要未来的研究加以完善，这也为探讨BD与MDD的病理生理机制的差异和早期鉴别提供了一个新的方向。