高频与低频重复经颅磁刺激对抑郁症共病焦虑症患者的疗效比较

赵蓓，章皎洁，李一云，汪周兵，张碧丹，骆思，魏杰，吴婷婷，易运，吴艳春

抑郁症是以情绪低落、兴趣减退、活动减少为特征的精神疾病。世界卫生组织的调查[1]显示，在发达国家中抑郁症年患病率为5.5%，其中49.7%的患者合并焦虑症；国内的流行病学调查研究[2]显示69%的抑郁症患者同时共病一种焦虑症。而这两种综合征的终生共病率为90%[3]。Fava等[4]报道抑郁症共病焦虑症患者的症状更重，缓解率更低，不良反应负担加重，治疗更加困难，预后较差[5]。

重复经颅磁刺激(rTMS)是一项调节大脑功能的神经电生理技术，通过将磁线圈放置在头皮附近以改变大脑区域和相关电路的电活动[6]。高频(>5 Hz)脉冲能激发网络连接。有研究[7-8]表明高频rTMS刺激左背外侧前额叶(DLPFC)能有效治疗抑郁障碍；而低频(<1 Hz)rTMS能抑制邻近皮质，使网络连接改变远部脑区，对焦虑症状有效。临床上抑郁症和焦虑症共病率高；经本中心伦理委员会批准，本研究比较高频和低频rTMS对共病患者的疗效。

1 对象和方法

1.1 对象

为2018年2月至2019年8月本院门诊和住院治疗的患者。入组标准：符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)抑郁发作或复发性抑郁症的诊断标准；汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)>21分，汉密尔顿焦虑量表(HAMA-17)>14分；近2个月内未接受抗抑郁药、抗焦虑药治疗。排除标准：双相障碍、精神分裂症、精神活性物质所致精神障碍、严重躯体疾病、癫痫史患者。共有164例患者入组，按顺序随机分为高频治疗组(54例)、低频治疗组(56例)和伪刺激组(54例)。入组者对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.2 rTMS治疗方法 应用南京伟思Magneuro60磁刺激仪，用标准视觉方法测量静息运动阈值，然后定位在DLPFC前6 cm处，达到对外展短臂肌的最大刺激[9]。高频治疗组：采用10 Hz rTMS，8字线圈平行于左侧DLPFC，每25 s发出4次脉冲，每次2 200次脉冲，治疗约27 min。低频治疗组:采用1 Hz rTMS，刺激部位为右侧DLPFC，匀速脉冲1次/s，每次治疗需30 min；伪刺激组：将线圈放置与头皮成90°，其他参数设置与低频治疗组相同。

每组患者均接受每周5次、连续4周、共20次rTMS治疗。

1.2.3 临床评估 分别于治疗前、治疗1、2、3、4、6及8周后由相同的两名不知分组情况的高年资主治医师应用HAMA及HAMD评估患者焦虑及抑郁症状的变化。减分率≥50%为有效，≥75%为显效。不良反应以患者口头报告、床位医师记录，研究医师汇总整理。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件对数据进行分析；计数资料比较采用连续性校正Pearson卡方检验；计量资料符合正态分布采用方差分析、重复测量数据的多变量方差分析，不符合正态分布采用中位数(M)表示，Kruskal-Wallis检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果及各组情况比较

8周随访结束时，脱落31例：未完成随访者23例(高频治疗组7例、低频治疗组10例、伪刺激组6例)；因不良反应未完成rTMS治疗4例(高频治疗组2例、低频治疗组1例、伪刺激组1例)；因其他原因未完成rTMS 4例(高频治疗组1例、低频治疗组1例、伪刺激组2例)。

共133例纳入分析，其中高频治疗组44例，低频治疗组44例，伪刺激组45例。3组间性别、年龄、病程、服用抗抑郁药及镇静催眠药情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 各组一般及临床资料比较(例数，%/M)

2.2 各组治疗前后HAMD、HAMA评分比较

治疗前3组间HAMD、HAMA评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1～6周后高频及低频治疗组间HAMD、HAMA评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1～4周后高频及低频治疗组HAMA、HAMD评分显著低于伪刺激组(P<0.05或P<0.01)。治疗6周后，高频治疗组HAMA评分低于伪刺激组(P<0.05)，HAMD评分与伪刺激组差异无统计学意义；低频治疗组HAMD及HAMA评分与伪刺激对照组相比差异无统计学意义。治疗8周后3组间HAMD及HAMA评分两两比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后HAMD、HAMA评分比较

2.3 各组疗效比较

治疗4周后各组抑郁、焦虑症状有效率差异有统计学意义，治疗6周后各组抑郁、焦虑症状显效率差异有统计学意义；高频及低频治疗组均明显高于伪刺激组(P<0.05或P<0.01)。治疗8周后各组间抑郁、焦虑症状有效率及显效率差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 各组抑郁及焦虑疗效比较(例数，%)

2.4 各组不良反应出现率比较

入组者出现的不良反应有头痛、头昏、恶心、便秘、颈部酸痛。3组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 各组不良反应率比较(例数，%)

3 讨论

rTMS作为一种安全的物理治疗手段，通过放置磁性线圈在头皮附近，以改变大脑区域和相关回路的电活动，其对抑郁症的疗效已经得到证实，尤其是治疗重性抑郁症[10]；目前该项技术已在临床上被广泛使用。也有研究显示，rTMS对焦虑症也有效。Diefenbach等[11]报道rTMS对广泛性焦虑症有效。张校明等[12]报道与单纯药物治疗相比，rTMS合并药物治疗对广泛性焦虑症早期阶段起效快，疗效佳，可减少抗焦虑药剂量。

本研究中抑郁症共病焦虑症患者在抗抑郁药治疗的基础上联合高频或低频或伪rTMS治疗4周，随访观察8周。结果显示，治疗1～6周后高频及低频治疗组间HAMD、HAMA评分差异无统计学意义；治疗1～4周后高频及低频治疗组HAMA、HAMD评分显著低于伪刺激组；治疗6周后，高频治疗组HAMA评分低于伪刺激组，HAMD评分与伪刺激组差异无统计学意义；低频治疗组HAMD及HAMA评分与伪刺激对照组相比差异无统计学意义。这提示高频或低频rTMS治疗对抑郁和焦虑症状均有效；原因可能是抑郁和焦虑情绪所涉及的脑区及功能改变存在交叉。神经影像学研究[13]显示，这两种疾病中拥有几个共同的大脑区域表现出异常活动：在出现抑郁症状或焦虑反应的患者中，杏仁核过度活跃；大脑中与情绪调节有关的区域，如前扣带皮质和前额皮质(PFC)、杏仁核、岛叶和边缘系统，同样也控制着警觉、恐惧等焦虑情绪的表达和调节[14]。因而两种疾病对治疗的应答相似。Chen等[15]研究发现左侧高频rTMS、右侧低频rTMS和双侧低频rTMS的治疗效果相同；提示对于抑郁症共病焦虑症的患者选择高频或低频rTMS治疗都是有益的。

本研究结果还显示，治疗1周后高频及低频rTMS组患者HAMA、HAMD评分已明显低于伪刺激组；提示联合治疗的疗效要早于单纯药物治疗。但治疗8周后3组间HAMA、HAMD评分差异无统计学意义；提示治疗2个月后各组间总体疗效基本相当。联合高频及低频rTMS治疗后起效较单纯用药更快，联合rTMS治疗可以相对快速缓解抑郁、焦虑症状。既往rTMS治疗抑郁症共病焦虑症患者的疗效评价多在连续rTMS疗程结束后；本研究随访8周，观察延续到rTMS治疗结束后4周；随访结束时各组间HAMA、HAMD评分及疗效比较差异无统计学意义，是否意味着rTMS治疗在早期取得的疗效并不能长期维持？基于这点疑问，今后将进一步探讨rTMS远期疗效，并对患者做更加长期的随访。

在安全性方面，本研究结果显示3组患者所报告的不良反应包括头痛、头昏、恶心、便秘、颈肩酸痛。虽然联合rTMS治疗所报告的不良反应例数多于单纯药物治疗，但3组间差异无统计学意义；提示联合治疗的安全性与药物治疗相当。

本研究不足之处在于样本量较小，研究中患者均服用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类抗抑郁药，而没有排除不同的SSRIs对rTMS的影响[16]。