注射用鼠神经生长因子联合舍曲林对脑卒中患者言语功能恢复的影响

宁晓明,邓惠慧,康 成,高庆春

1.广东医科大学附属第三医院(佛山市顺德区龙江医院)神经内科，广东 佛山 528318；2.广州医科大学附属第二医院神经内科，广东 广州 510260]

脑卒中已成为神经系统疾病中最常见的危重病，是人类病死率最高的三大疾病之一，给社会及患者家庭造成了严重的疾病负担[1]。卒中导致的言语功能障碍是除运动、感觉障碍外的另一严重并发症，这直接或间接导致卒中患者生活质量下降和康复效果不佳[2]。目前，临床仍然缺乏对脑卒中后言语改善的确切有效的治疗手段，笔者前期研究提示舍曲林改善脑卒中患者言语功能，而神经生长因子对改善卒中后运动功能具有良好的疗效，鉴于卒中后失语与运动功能障碍是不同的病理生理表现，通过两者联合治疗，取得较好的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：2015年4月～2018年5月首次在我院神经内科脑卒中伴失语住院患者90例，其中男52例，女38例，年龄40～80岁，平均(54.3±8.6)岁。入选标准：①首次发病在24 h内入院，年龄30～80岁，性别不限，且全部病例均经神经影像证实(CT或MR)，并符合脑血管疾病指南诊断标准，选取前循环脑梗死或出血量30 ml脑出血；②入院时NHISS评分≤15分，GCS评分≥8分；③言语评价标准：使用西部失语成套测验(Western aphasia battery,WAB)评分，计算失语商(aphasia quotient，AQ)；④发病前智力正常，无精神障碍史；⑤从未接受规范的语言训练；⑥均为右利手；⑦既往无器质性脑病史，均为首次脑卒中；⑧签署相关知情同意书(本研究通过医院伦理委员会审批)。排除标准：①合并智能障碍；②合并精神障碍；③影响视力或听力疾病；④不能合作或随访者。

1.2病例分组：所有病例通过随机抽签分组，每组30例。联合治疗组中男17例，女13例；脑梗死23例，脑出血7例。恩经复组中男18例，女12例；脑梗死24例，脑出血6例；舍曲林组中男18例，女12例；脑梗死24例，脑出血6例。三组言语障碍类型见表1。三组患者入院的卒中类型、年龄、性别、失语分类、危险因素和NHISS评分比较，差异均无统计意义(P>0.05)，有可比性。

表1 三组治疗前失语的类型(例)

1.3治疗方法：常规治疗：根据致病原因或不同类型的脑血管病采用相应常规治疗,但不能用其他神经营养药物。联合治疗组(n=30):在常规治疗基础上加用注射用鼠神经生长因子(商品名:恩经复)治疗，18 μg/次，肌内注射，1支/d，舍曲林50 mg/次，睡前一次，疗程为28 d；恩经复组(n=30)在常规治疗基础上加用注射用鼠神经生长因子治疗,18 μg/次,肌内注射,1支/d,疗程为28 d；舍曲林组(n=30)在常规治疗基础上加用舍曲林50 mg/次，睡前一次,疗程为28 d。三组均不使用多巴胺能、胆碱能、多奈哌齐及美金刚等药物。

1.4疗效评价:WAB床边评估：记录患者语言内容、流畅性、理解力等项目评分，通过标准化转换，相加计算AQ值。三组患者分别于治疗前和治疗后28天分别对患者进行WAB测验以及NIHSS和mRS评分。

2 结果

三组经28 d疗程治疗后AQ值均有提高，但联合组AQ提高幅度最大，而另外两组提高幅度相当，治疗后联合组分别与恩经复组和舍曲林组AQ值比较差异有统计学意义(P<0.05)。经治疗后三组评分均有下降，但联合治疗组较另外两组下降明显，治疗后联合组分别与恩经复组和舍曲林组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。三组治疗前后NHISS、mRS评分见表2。

表2 三组治疗前后AQ值、NHISS评分及mRS评分比较分)

3 讨论

脑卒中急性期伴有失语的患者高达21%～38%[3]，且在出血性卒中更为常见[4]。其发生机制与语言相关脑区(大脑额叶、颞叶、边缘系统、丘脑等)在卒中的损伤密切相关。因此，增加相关脑区功能恢复或功能重组是卒中后失语的治疗关键。在脑损伤后神经功能康复的众多治疗方法中，神经生长因子(Nerve Growth Factor,NGF)具有重要作用。NGF是神经营养因子家族中发现最早、研究最清楚的、具有促进中枢及外周神经神经元存活、分化、生长发育、再生作用的神经细胞生长调节因子，主要分布在脑部的额皮质、海马、尾状核、丘脑及脑干部位[5]。不同原因的脑损伤均可引起脑源性神经生长因子的增加，但由于其自然表达水平有限，不足以达到持续和有效的保护作用，因此只有及时给予充分的外源性神经生长因子，NGF的保护作用才能得以充分体现[6]。近来大量研究发现，通过补充外源性NGF，卒中后运动功能康复疗效明显[7-10]，但对卒中后言语功能康复的影响，目前国内外观察仍不多。注射用鼠神经生长因子[(mouse Nerve Growth Factor,mNGF)，商品名恩经复(NOBEX)]是国家食品药品监督管理局批准厦门北大之路生物工程有限公司生产上市的国家一类新药。通过上市后各种Ⅱ/Ⅲ期临床试验及Ⅳ临床试验，证实mNGF可显著促进损伤神经功能恢复。结合我们前期卒中后失语的研究，通过舍曲林对脑卒中预防性抗抑郁治疗，可改善失语和运动功能的康复，但仍有部分患者疗效欠佳。本研究观察mNGF联合舍曲林对脑卒中患者言语功能恢复的影响，结果显示有效促进脑卒中后失语功能的康复，且神经功能的恢复更强，提高患者的生活质量。

上面提到，对脑损伤后神经功能康复，NGF具有重要作用[7-10]，其具体的作用机制可能在以下五个方面：①调节钙离子平衡；②促进氧自由基清除剂的合成，对抗自由基的生成[11]；③减少神经元死亡，提高神经元存活率[12]；④提高胶质细胞适度增生；⑤促进神经纤维生长。其中，外源性NGF透过血脑屏障的机制近年也备受关注：①卒中急性期由于血脑屏障受损，NGF可透过受损血脑屏障进入中枢神经系统；②另外NGF被肾上腺素能神经突触末端受体结合而被摄取，逆行轴浆运输至胞体发挥作用。目前关于NGF对脑卒中后神经功能恢复的促进作用，多主要集中在运动功能康复的观察，国内不同研究的结果提示mNGF在常规康复治疗的基础上，均有助于脑梗死患者运动功能障碍的康复[7-8]，同时也有实验指出mNGF对脑梗死急性期疗效优于恢复期[9]，且长疗程治疗较短疗程明显受益[10]，这为更好地选择用药时机及用药疗程提供了更好的指导方向。失语也是卒中后的重要症状之一，对患者整体生活能力的恢复具有重要影响，应当给予高度关注。卒中后运动功能损害和失语，都是卒中后脑组织功能损害的表现形式，两者具有类似的病理生理基础。鉴于卒中后运动功能和失语损伤在大脑半球的同源性，推测外源性NGF可以促进卒中后言语功能的恢复。本研究发现通过mNGF联合舍曲林对脑卒中伴言语功能障碍患者的治疗，其效果比单用mNGF治疗效果更为显著，我们推测脑卒中后患者言语功能恢复的机制较为复杂，通过不同的侧面改善脑内的生长因子和5-TH系统，有效促进神经元的修复和重建[13]。

脑卒中发生后,脑部出现的器质和功能改变导致原来获得的言语功能发生缺失，严重影响患者日常社交和生活质量，给家庭和社会带来了较大负担。目前针对语言康复主要有赖于康复训练(如言语训练、针灸治疗[14]、磁刺激法[15]等)，缺乏直接有效的药物治疗方法。由于基层医院康复设施落后、言语治疗师缺乏，言语功能的恢复更需要更好的药物支持。本研究结果提示mNGF联合舍曲林对脑卒中患者言语功能有显著的改善，并有利于神经功能的康复，明显改善患者的生活质量。鉴于脑卒中患者言语功能的康复机制较为复杂，本研究提示补充mNGF和改善5-TH能系统是康复的重要机制之一。