酮咯酸氨丁三醇注射液病历点评分析

刘耀华

(河南省洛阳正骨医院药学部，洛阳 471000)

酮咯酸氨丁三醇注射液在体内转化为酮咯酸发挥疗效，具有强力镇痛和中度抗炎解热作用[1]，广泛用于外科手术后镇痛。本研究对酮咯酸氨丁三醇注射液进行专项点评，了解其在本院的用药合理性，为院内监管和临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用本院医院信息系统(hospital information system，HIS)筛选出2018年6～9月所有使用酮咯酸氨丁三醇注射液的病历，把上述病历的ID号输入HIS系统中电子病历手术查询模块，筛选出用于术后镇痛的病历。然后抽取纸质病历，分析病历中患者年龄、注射方法、单次给药剂量、用药疗程、日最大剂量、配伍及联合用药等信息，并应用Excel软件记录统计数据。

1.2 方法

按照酮咯酸氨丁三醇注射液说明书、《成人术后疼痛处理专家共识》[2]、《骨科常见疼痛的处理专家建议》[3]、《中国医师药师临床用药指南》、《中华人民共和国药典临床用药须知》(2015年版)等，对使用酮咯酸氨丁三醇注射液的病历进行点评，内容包括给药剂量、注射方法、配伍禁忌、联合用药等，分析其用药的安全性、合理性，并对点评结果进行归纳、分析、统计。

2 结果

2.1 一般情况

2018年6～9月本院所有使用酮咯酸氨丁三醇注射液(山东新时代药业有限公司，国药准字H20052634，规格：1 ml∶30 mg)的患者共计835例(以ID号计)，其中用于手术后镇痛的病历612份。对上述612份病历进行点评分析，其中男性379例，女性233例；年龄1～92岁，平均年龄(35.38±9.17)岁；涉及显微创伤科、足踝外科等13个科室。见表1。

表1 酮咯酸氨丁三醇注射液病历科室分布情况

2.2 不合理病历分布情况

从单次给药剂量、日最大剂量、用药疗程、配伍禁忌、联合用药、患者年龄、给药方法等方面对病历进行点评分析，不合理病历232份(37.91%)，不合理频次285次。见表2。

表2 不合理病历分布情况

3 讨论

3.1 酮咯酸氨丁三醇注射液应用情况

酮咯酸氨丁三醇注射液是第一个可供注射用的非甾体抗炎药，其镇痛机制是抑制花生四烯酸，减少前列腺素(PGE)合成，从而产生镇痛、抗炎、退热以及抑制血小板凝集的作用。此外，其镇痛活性能被阿片类受体拮抗剂纳洛酮和5-羟色胺拮抗剂所抑制，能对阿片类受体起调节作用，减少痛觉神经反应[4]。其注射后在体内转化为酮咯酸，30 min内开始产生止痛作用，具有较强的镇痛活性，广泛应用于临床中度疼痛[5]。由表1可见，酮咯酸氨丁三醇注射液在本院使用比较广泛，涉及显微创伤科、足踝外科、脊柱外科、膝部损伤科、骨盆创伤科、骨病矫形科、髋部损伤科、人工关节翻修科、小儿骨伤科、介入科、运动医学科、上肢损伤科、急诊科(以上均为手术科室)。

3.2 不合理情况

3.2.1疗程过长

处方点评中发现有120例患者酮咯酸氨丁三醇注射液使用疗程>5天，其中有12例患者使用疗程在14～16天。本品说明书规定连续用药时间一般不超过5天，《成人术后疼痛处理专家共识》中提示，由于本品多次给药后易产生蓄积作用，故推荐连续用药不超过2天[2]。术后疼痛(postoperative pain)是手术后即刻发生的急性疼痛，通常持续时间不超过7天，其性质是急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需要紧急处理的急性疼痛。酮咯酸氨丁三醇注射液的适应证是需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。处方点评中有113例患者的疼痛评分为 1～3的轻度疼痛[2]，而医嘱仍在超疗程给予酮咯酸氨丁三醇注射液，这可能与专科医师对疼痛评分与药物的选择应用知识缺乏有关；另外7例患者疼痛评分一直维持在5或6分的中度疼痛水平，说明其术后疼痛未被充分控制，但镇痛治疗方案仅给予酮咯酸氨丁三醇注射液超疗程应用，这可能与医师对患者术后疼痛处理原则未充分掌握有关。《成人术后疼痛处理专家共识》[2]和《骨科常见疼痛的处理专家建议》[3]均强调术后疼痛如不能在初始状态进行有效控制，急性疼痛可能发展为难以控制的慢性疼痛(chronic post-surgical pain，CPSP)；并提倡多模式镇痛，将作用机制不同的药物联合应用，发挥镇痛的协同或相加作用，同时降低单一药物的剂量和不良反应，且应反复评估每次药物治疗干预后的效果。说明书之所以不推荐长期(5天以上)使用，其原因是有可能增加由推荐剂量伴发的不良反应的发生率和严重程度，故建议医师在开始应用酮咯酸氨丁三醇注射液30 min后及时评估患者的疼痛评分，疼痛控制不佳时及时给予多模式镇痛，禁止单独超疗程应用酮咯酸氨丁三醇注射液致潜在的胃、十二指肠溃疡和穿孔等不良反应的发生。

3.2.2超剂量用药

处方点评中单次剂量过大和超日最大剂量使用共79例，主要涉及65岁以上老年患者和2～16岁患者用药。其中，47例65岁以上患者单次给药剂量为30 mg(iv或im)；27例65岁以上患者日最大剂量均为90 mg；5例13～16岁患者单次iv剂量为 30 mg。酮咯酸氨丁三醇注射液说明书规定：65岁或以上、肾损伤或体重低于50 kg，建议每6 hiv或im15 mg，日最大剂量不超过60 mg；儿科(2～16岁)患者仅接受单次给药，im日最大剂量不超过 30 mg，iv日最大剂量不超过15 mg。酮咯酸氨丁三醇注射液在体内代谢为酮咯酸原型物起效，老年患者日剂量>60 mg会致胃肠严重出血的风险，甚至会造成肾脏的直接毒性等严重不良反应[6]。一方面，因老年患者肠黏膜屏障功能相对薄弱，非甾体抗炎药(non steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDs)是年龄≥65岁者肠病发生的独立危险因素[7]；另一方面，老年患者应用酮咯酸氨丁三醇注射液后在吸收方面与年轻人没有差别，镇痛作用也都在30 min内起效，但代谢持续时间较年轻人明显延长。本品说明书提示，老年患者(65～78岁)酮咯酸氨丁三醇的半衰期比年轻健康志愿者(24～35岁)长5～7 h。本品儿科患者的分布容积和清除率相当于成人的2倍。故临床医师应根据患者不同年龄严格按照说明书推荐的剂量给药，以避免超剂量用药、清除减慢、过度蓄积带来不良反应的发生。同时，也应加强审方药师对酮咯酸氨丁三醇注射液的患者年龄、单次剂量和日最大剂量的计算和审核力度，杜绝超剂量应用的发生。

3.2.3不合理联用

处方点评中发现有25例(21～48岁)患者在手术室放置了含有酮咯酸氨丁三醇注射液的静脉给药式镇痛泵(PCIA)，术后管床医师又给予了酮咯酸氨丁三醇注射液的长期医嘱(30 mg，iv，bid/tid)。本院手术室配置的PCIA均稀释至100 ml(内含酮咯酸氨丁三醇注射液180 mg)，背景输注速度1.5 ml/h,锁定时间20 min，则PCIA总释药时间≤66.7 h、日释酮咯酸氨丁三醇注射液剂量约为65 mg，加上其长期医嘱剂量(30 mg,iv,bid/tid)，从而发现患者日剂量总和为≥120 mg(有9例>120 mg)，造成应用PCIA期间的重复使用，甚至酮咯酸氨丁三醇注射液超日最大剂量的现象(说明书规定成人日最大剂量为120 mg)。另有45例酮咯酸氨丁三醇注射液联合应用了塞来昔布胶囊、注射用帕瑞昔布、尼美舒利片、依托考昔平等其他NSAIDs类药物的不合理现象。NSAIDs类药物均有“封顶”效应，不应超剂量给药；血浆蛋白结合率高，2种药物不能同时使用，否则会加大消化道等不良反应的风险[2,8]。这种不合理联用现象应引起临床医师的重视，在开具新医嘱时应考虑患者现用医嘱的药物类别和主要成分，以避免因不合理联用造成用药风险的增加。

3.2.4存在配伍禁忌

处方点评中发现有9例存在配伍禁忌，其中有6例酮咯酸氨丁三醇注射液与吗啡混合在同一注射器中给药，酮咯酸氨丁三醇注射液说明书特别注明“酮咯酸氨丁三醇不得与吗啡等阿片类药物用于同一注射器中混合给药”，因为二者混合会致酮咯酸析出[6]。其余3例病历中记载“酮咯酸氨丁三醇注射液与地佐辛、地西泮连续静脉滴注时输液管内出现了白色浑浊的液体”，可能是二者之间存在理化反应，有不溶性微粒产生[9-10]。这需要加强配伍禁忌药物之间的收集以及临床用药配伍的宣教，若二者需要联合用药时，建议在两组液体之间用0.9%氯化钠注射液进行冲管。

3.2.5超年龄限制

处方点评中有5例年龄在1岁2～8个月的儿童单次im酮咯酸氨丁三醇注射液，其给药剂量参照了说明书2～16岁im剂量(每次1 mg/kg)。酮咯酸氨丁三醇注射液说明书不推荐本品用于2岁以下的儿童，这是因为目前尚无儿童患者im酮咯酸氨丁三醇的药动学研究。考虑到其在儿童的清除率长于成人，故建议医师对于2岁以下的儿童选择适宜的口服镇痛药物。

3.2.6其他不合理情况

处方点评中有2例病历的护理记录单中记载“患者应用酮咯酸氨丁三醇注射液和头孢哌酮舒巴坦后出现了面部的潮红、立即停药观察，2 h后患者面部潮红的现象消失”。酮咯酸氨丁三醇注射液的辅料中含有乙醇，且酮咯酸氨丁三醇注射液主要经过肝脏代谢，而头孢哌酮其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)取代基，其化学结构与双硫仑相似，与乙醇联用时可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后不能再继续分解，导致乙醛蓄积，从而引起双硫仑样反应[11]，导致患者可出现面部潮红、心动过速等不同表现。辅料中含有乙醇引起双硫仑样反应在其他文献中亦有报道[12]，这就要求我们在工作中不仅要关注药物本身的相互作用，也应该关注药物辅料引发的相互作用，以免因药用辅料与西药之间在体内的相互作用而引发不良事件。

3.3 建议

本院是以骨科手术为主的专科医院，NSAIDs类药物品种较多，且使用率较高，此次酮咯酸氨丁三醇注射液病历点评结果显示，本院应用本品的合理性不容乐观，建议医院开展系列NSAIDs类药物的临床应用点评活动，对不合理用药突出的现象，集中进行用药知识培训和考核，同时拓展药师审核医嘱的范围，不仅要审核新开医嘱，更应审核新开医嘱与现用医嘱之间的合理性，并及时通过信息平台发布不合理应用的现象，提高本院NSAIDs类药物合理应用水平。