阵发性睡眠性血红蛋白尿合并脑静脉窦血栓形成1例并文献复习

王 辉，朱碧宏

(台州市第一人民医院神经内科，台州 318020)

阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种罕见的获得性造血干细胞克隆性疾病，临床上以溶血性贫血、骨髓造血功能衰竭、血栓形成为特征表现，它是由于体细胞xp22.1上的磷脂酰肌醇聚糖A(PIGA)基因突变引起糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白合成障碍，导致细胞膜上起抑制补体激活功能的膜蛋白丢失，包括CD55(DAF)、CD59(MIRL)，使异常的血细胞更容易受到补体攻击，红细胞、白细胞和血小板都是补体的攻击目标[1]。

脑静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是指由多种原因引起的脑皮质静脉、脑深部静脉或静脉窦的血栓形成[2]。病因主要包括感染性、非感染性及不明原因3种，其中PNH是CVST病因中较为罕见的一种。PNH患者血液中的游离血红蛋白增多和补体系统异常参与血管内皮的损伤，可能是血栓形成的首要原因[3]。PNH合并CVST相关报道较少，现就本院神经内科收治的1例PNH患者发生CVST的病例进行报道，并回顾复习相关文献，以提高神经科医生对PNH引起CVST的认识及诊疗水平。

1 病例简介

1.1 基本情况

患者，男，22岁，因“头痛伴右侧肢体无力5天”于2020年1月11日入住本院神经内科，患者入院前5天开始出现头痛，以前额部及头顶部持续性胀痛为主，伴右侧肢体力弱，表现为肢体抬起困难，伴恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，3天前到外院就诊，查头颅核磁共振成像(MRI)提示枕大池蛛网膜囊肿。配口服药(具体药物提供不详)治疗后无缓解，且头痛逐渐加重，遂至本院就诊。

1.2 既往史

患者半年前因“解酱油色尿1周”入住本院血液科，住院期间血常规提示三系造血细胞均减少。骨髓细胞学检查提示骨髓红系增生活跃，粒红比例倒置，部分幼红细胞可见核型不规则、嗜多色红细胞稍多见、巨核细胞正常、产板功能差，考虑溶血改变。骨髓病理提示骨髓增生程度大致正常，红系增生为主，巨核系增生低下，三系均分化成熟，未见明显特异性病理改变。骨髓染色体：46XY。外周血葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)检测阴性，外周血气单胞菌溶素变异体(FLAER)/CD14缺失92.89%，FLAER/CD24缺失97.32%。腹部电子计算机断层扫描(CT)提示巨脾(图1)。脾脏超声提示脾脏增大，脾门处大量迂曲扩张血管，且酸溶血(HAM)试验阳性。诊断“PNH、脾功能亢进”，住院期间予糖皮质激素减轻溶血症状，输注血小板替代治疗，患者巨脾，建议可行脾脏切除减轻脾功能亢进症状，患者及患者家属考虑后决定至外院手术治疗，住院9天后患者解酱油色尿缓解出院。本次发病的1个月前患者在南京某医院行“脾切除术”，手术过程顺利，主管医师建议适当抗凝治疗，患者出院后抗凝20天后自行停用。

图1 既往腹部CT

1.3 入院查体

患者2020年1月11日入院查体，体温36.5 ℃，脉搏129次/min，呼吸22次/min，血压134/109 mmHg；意识清,对答切题，言语清楚；左瞳3.0 mm，对光反射灵敏，右瞳3.0 mm，对光反射灵敏；眼球运动两侧不到边,无眼球震颤；额纹对称，鼻唇沟对称，伸舌居中；左侧肢体肌力5级，右侧肢体肌力2级，肌张力正常，浅感觉右侧减退；双侧巴氏征阴性，双肺呼吸音清晰、对称，未闻及干湿性啰音；腹平坦,心脏听诊大致正常，腹部可见手术瘢痕。

1.4 辅助检查

2020年1月11日本院血常规检查记录，白细胞计数8.3×109/L,血红蛋白112 g/L,血小板计数91×109/L,D-二聚体14.86 μg/ml,肝肾功能、心肌酶谱、电解质均未见明显异常。颅脑平扫CT提示左侧顶叶脑出血，左额部条状高密度影，考虑静脉血栓形成(图2)。

图2 入院时头颅CT

1.5 诊治经过

入院后予低分子肝素抗凝、甘露醇脱水降颅压及护脑、补液等治疗。鉴于入院当天头颅CT提示左侧顶叶脑出血，病因不能排除外静脉血栓形成，当日急查头颅静脉血管显像CT(CTV)提示上矢状窦、窦汇及两侧额部部分皮层静脉血栓形成。结合患者临床症状及影像学检查，患者诊断静脉窦血栓形成明确，征得家属同意后立即行脑血管造影，提示上矢状窦、窦汇、两侧横窦血栓形成(图3)，行solitaire颅内支架取栓治疗后提示双侧横窦显影通畅，上矢状窦下段通畅，但上段仍闭塞，开通困难。术后立刻复查CT未见出血，考虑患者静脉窦未完全通畅，术后转神经内科重症监护病房(NICU)镇静、镇痛、抗凝、利尿、脱水、降颅压等治疗。入院次日复查头颅CT提示两侧顶叶混杂密度影，考虑静脉窦血栓所致。次日夜间患者痫性发作1次，表现为双上肢阵挛性抽搐，持续30 s后缓解，考虑症状性癫痫，予加用左乙拉西坦及丙戊酸钠抗癫痫药物后患者肢体抽搐未再发。但结合复查头颅CT情况考虑患者颅内水肿明显，予加强脱水，加用人血清白蛋白及呋塞米联合甘露醇强化脱水治疗，24 h总出量最多时达6850 ml，入院d 6患者能睁眼，左侧肢体偶有自主活动，期间动态复查头颅CT均提示两侧顶叶混杂密度影(图4)。阅片颅内情况基本同前，无明显加重，患者意识状态逐渐好转，生命体征平稳，复查头颅CT提示颅内出血平稳，脑肿胀好转，逐渐减量甘露醇、停用人血清白蛋白并转普通病房康复锻炼治疗。住院康复3周后患者肢体肌力明显好转，右上肢肌力4级，右下肢肌力3级，家属商量后决定至康复机构长期康复治疗，住院1个月后患者办理出院，出院带药利伐沙班片(20 mg/d)。但患者出院后一直不规律服用利伐沙班片，出院4个月左右患者突然出现腹痛、伴头晕、恶心呕吐至本院就诊，急诊全腹部CT检查，提示门静脉血栓形成，头颅CT提示蛛网膜下腔出血。再次收住入院，完善头颅核磁共振(MR)检查，提示静脉窦血栓形成。患者再次出现静脉窦血栓形成，合并门静脉血栓，并且开始出现持续无尿，心、肺、肾、肝多脏器功能衰竭，最后家属放弃治疗自动出院。

图3 脑血管造影

图4 复查头颅CT

2 讨论

CVST是一种少见的卒中类型，约占所有卒中的0.5%，任何年龄均可发病，女性发病率高于男性，男女比例约1∶3。虽然PNH患者血小板常降低，但仍有较高概率(14%～40%)形成血栓。主要发生于肝门静脉系统，此外深静脉、肺动脉、心脑血管等也是血栓形成的常见部位，肠系膜静脉、脾静脉、肾静脉以及脑静脉窦和真皮血管等为更少见部位[3]。PNH患者脑静脉窦血栓形成通常累及上矢状窦，引起水肿、皮质充血和出血性梗死，临床表现为颅内压增高、局灶性神经功能缺损、意识状态改变等。CVST患者中约40%会出现癫痫发作，特别是皮质静脉血栓形成、上矢状窦血栓形成的患者。对于无明显卒中危险因素的患者出现顽固而持久的头痛或卒中样表现应提高警惕。此外，对不符合血管分布区的出血性梗死灶也应考虑到CVST可能。

PNH患者血栓形成原因可能与多种危险因素有关，包括补体激活血小板功能异常、血管内反复溶血、红细胞释放二磷酸腺苷(ADP)、一氧化氮的耗竭等，均可使血小板聚集增强、血浆凝血因子活性增高及纤溶受损。PNH患者的粒细胞克隆与血栓形成风险相关，克隆率超过50%的患者10年累积血栓发生率为34.5%，克隆率低于50%的患者为5.3%[4]。使用依库珠单抗后，血栓发生率明显降低，血栓事件从每100例患者，年7.37例减少到1.07例。在长期随访中，持续血栓事件相对减少81.8%[5-7]。

CVST患者的影像学检查尤为重要。颅脑CT扫描，特别是高分辨率CT扫描是最简便和经济的检查手段。头颅CT可见空三角征、束带征、高密度三角征等。磁共振静脉造影(MRV)或CTV检查能发现病变静脉显影情况，具有重要诊断价值。数字减影血管造影(DSA)是诊断CVST的金标准，可明确病灶部位静脉窦显影情况。

CVST患者的治疗选择包括去除病因、抗凝、溶栓、脱水剂降颅压等。而PNH患者血栓形成急性期可应用华法林或低分子肝素抗凝治疗。但部分PNH患者合并骨髓衰竭，抗凝出血风险大且肝素可能引起血小板减少，进一步增加抗凝治疗期间出血风险，甚至可能导致原有血栓加重或新发血栓形成。对有危及生命的血栓形成的PNH患者，应考虑溶栓治疗或其他侵入性干预措施，如下腔静脉或肝静脉的血管成形术、经颈静脉肝内门静脉分流术、门静脉分流术、脾肾分流术等[8]。缓解期口服抗凝药服用时间尚不确定。如果CVST是继发于一过性的危险因素，建议可持续服用口服抗凝药3个月；对于先天性CVST和有血栓形成倾向的患者，建议可持续服用6～12个月；对于发生2次以上CVST以及具有明显遗传性血栓形成倾向的患者，可考虑长期抗凝治疗[9]。目前认为华法林预防性抗凝治疗可用于PNH克隆比例较高(粒细胞GPI-AP缺失比例>50%)而无禁忌证的患者[10-11]。但是需注意的是，PNH患者可能存在食管痉挛或肠系膜功能不全导致患者进食不规律[12]，无法维持治疗性国际标准化比值(international normalized ratio，INR)水平。

单纯PNH多呈慢性过程，极少数可呈急性起病，其预后与补体敏感的红细胞量、骨髓再生障碍程度及有无并发症相关。中数生存期约10年，也有患者病程长达20年，国内主要死因是出血和感染，国外是血栓形成[13-14]。其中年龄大于40岁、发生骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)、急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)、发生血栓事件及感染均是影响生存的不良因素[15]。

PNH患者中伴危险因素的人群有较高CVST患病率，如果能及时识别和治疗PNH，总体预后良好。目前关于PNH患者发生CVST的资料多为病例报告[16]，尚无系统性的综述发表。本例年轻患者行脾脏切除术后抗凝中断后发生第1次血栓事件，症状控制后接受利伐沙班抗凝治疗，本可大幅降低后续血栓事件风险，但由于患者缓解期出院在家未能规律服用抗凝药物，再次引起全身广泛血栓事件。该患者年龄轻、病情重、反复住院治疗，最终造成多脏器功能衰竭，放弃治疗自动出院。本病例重在提醒临床医生对于已经发生血栓事件的PNH患者规律服用抗凝药物的重要性，且经济条件好的患者可以考虑应用依库珠单抗减少血栓事件。