骨转移癌核医学治疗效果与钙磷代谢的相关性研究*

叶宁 许峰 齐志兵 冯晓然 罗萍 叶琳

恶性肿瘤最易远处转移的部位之一是骨组织，骨转移癌的产生提示肿瘤进入晚期阶段，会明显缩减患者的生存时长，同时骨转移癌引起的剧烈骨痛感也会明显降低患者的生存质量水平[1-2]。骨转移癌好发于胸腰椎、肋骨、盆骨、颅骨及颈椎等部位，且在骨骼出现溶骨性改变时，患者钙磷代谢也会相应改变。而氯化锶（89Sr）以及云克（99Tc-MDP）均是放射性核素，越来越广泛用于肿瘤的临床治疗中，且取得一定的效果。当前，核素治疗与骨转移癌患者钙磷代谢的相关性研究较少，故本研究对本院行99Tc-MDP联合89Sr治疗的骨转移癌患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年7月于本院接受99Tc-MDP联合89Sr治疗的骨转移癌患者30例。纳入标准：符合《恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗》中诊断标准[3]；经放射核素显像确诊；符合治疗适应证；自愿接受各种调查和随访。排除标准：合并心脏、肺、肝脏等脏器器质性疾病者；孕产妇及哺乳期患者；既往有肿瘤核素治疗史；精神及意识障碍者。男16例，女14例；年龄16～75岁，平均（49.71±2.12）岁；病程6～18个月，平均（12.34±2.86）个月；收缩压（SBP）130～145 mm Hg，平均（138.65±1.05）mm Hg；舒张压（DBP）75～90 mm Hg，平均（80.65±1.05）mm Hg；心率81～99次/min，平 均（90.0±6.6）次/min；体 温36～37.4℃，平均（36.82±0.25）℃；体质量50～60 kg，平均（55.0±1.5）kg；疾病类型：乳腺癌12例，前列腺癌8例，肺癌10例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 放射核素显像 治疗前后所有患者行99Tc-MDP放射核素显像，扫描前服用400 mg氯酸钾，1 h后注射强亲骨性的β射线放射性同位素99Tc-MDP（生产厂家：成都云克药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20000218，规格：5 mL︰0.05 μg），剂量为740 MBq，注射3 h后对患者实施全身骨显像。首先选取后位及前位进行扫描，依据患者当前实际情况决定是否进行断层和局部平面显像。身体两侧比较放射性核素分布情况作为骨转移灶影像学判断依据。

1.2.2 治疗方法 在核素治疗前2周禁止使用其他药物，首先使用0.25 L的0.9%氯化钠溶液稀释200 mg的99Tc-MDP，静置5 min后，静脉滴注3 h以上，5 d为1个疗程。注射89Sr注射液（生产厂家：成都中核高通同位素股份有限公司，批准文号：国药准字H20080474，规格：296 MBq），用量为1.48 MBq/kg或每例患者92.5～137 MBq（每例患者2.5～4.0 mCi）。在89Sr治疗后1周内严禁口服钙类药物，避免其与89Sr进行骨摄取的争夺，降低用药效果。第1次治疗1个月，3个月后重复进行第2次治疗。2次治疗后评价治疗效果，将治疗总有效者作为有效组，治疗无效者作为无效组。

1.3 观察指标与判定标准 （1）于2次治疗后评价骨痛缓解情况。完全缓解：患者骨痛症状彻底缓解，后期能够停止止痛药物的使用；部分缓解：有1/4以上的部位骨痛呈明显缓解或是彻底缓解，可减少或停用止痛药物的使用剂量；无效：骨痛程度未被改善或有所加重[4]。骨痛缓解=完全+部分缓解。（2）于2次治疗后评价治疗效果。根据治疗前后的放射核素显像评估骨转移灶范围，病灶消失为显效；病灶变浅或病灶范围减小为有效；病灶未出现变化与病灶范围增大为无效[5]。总有效=显效+有效。（3）评价两组不良反应发生情况，包括治疗期间血小板下降、胃肠道受损、白细胞下降、骨髓抑制等。（4）钙磷代谢情况。比较两组治疗前后碱性磷酸酶（AKP）、血甲状旁腺素（PTH）、血钙、血磷。分别于扫描前、第1次、第2次治疗后抽取患者5 mL空腹静脉血，经全自动生化仪与免疫化学荧光法检测以上指标。（5）分析AKP、PTH、血钙和血磷水平与治疗效果的相关性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；采用Spearman相关系数进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 骨痛缓解情况与骨转移癌疗效 治疗后，所有患者骨痛完全缓解11例，部分缓解15例，无效4例；骨痛缓解率为86.67%（26/30）。骨转移癌治疗显效12例，有效15例，无效3例，骨转移癌治疗总有效率为90.00%（27/30）。

2.2 不良反应发生情况 治疗期间，所有患者胃肠道受损2例，骨髓抑制1例，白细胞下降1例，血小板下降1例，不良反应发生率为16.67%（5/30）。

2.3 两组一般资料比较 两组性别、年龄、病程、疾病类型比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.4 两组治疗前后钙磷代谢情况比较 治疗前，两组AKP、PTH、血钙和血磷水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；第1次治疗后，有效组PTH、AKP、血钙和血磷水平均低于无效组（P<0.05）；第2次治疗后，有效组PTH、AKP、血钙和血磷水平均低于无效组（P<0.05）。第1、2次治疗后，有效组PTH、AKP、血钙和血磷水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组治疗前后AKP、PTH、血钙和血磷水平比较（±s）

表2 两组治疗前后AKP、PTH、血钙和血磷水平比较（±s）

表2（续）

表2（续）

2.5 钙磷代谢指标与治疗效果的相关性 PTH、AKP、血钙和血磷水平与治疗效果均呈负相关（P<0.05），见表3。

表3 钙磷代谢指标与治疗效果的相关性

3 讨论

骨转移癌引发的并发症主要包括疼痛、高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折等，对患者生存质量造成严重影响[6-7]。治疗骨转移癌的主要方案有放射性核素治疗、局部放射治疗、双膦酸盐治疗、全身化疗以及手术等。大约2/3的骨转移癌患者会出现难以控制的进行性骨痛症状，一般的化疗只能起到有限的化疗效果，放疗在单发骨转移癌中能发挥较好的止痛作用，但是抑制多发性骨转移却效果甚微[8]。骨转移癌的治疗目的是预防和治疗骨转移所致骨相关事件，在提升患者生活质量的前提下不断延长其生存期。

当前，放射性核素治疗逐渐被用于骨转移癌的临床诊断与治疗中[9-11]。本研究结果显示，2次治疗结束后，30例患者骨痛缓解率为86.67%（26/30），治疗总有效率为90.00%（27/30），不良反应发生率为16.67%（5/30）。何平等[12]报道药物或外照射治疗在出现广泛性骨转移癌的患者中仅能取得有限的止痛效果，但使用89Sr进行静脉注射内照射治疗，能获得较好的止痛作用，且不良反应较少，临床推广应用价值较高；文献[13]研究中云克联合89Sr治疗骨转移癌，云克联合89Sr治疗骨转移癌，可有效改善患者骨痛症状，提高治疗效果；张惠玲等[14]使用89Sr实施静脉注射内照射治疗骨转移癌，止痛效果良好，不良反应发生率低，临床推广价值较高，均与本研究结果一致。89Sr是发射β射线的放射性核素，在注入机体后，大部分会在骨组织中积聚，骨转移瘤浓聚量为正常骨二十几倍，骨转移灶对89Sr的摄取量较骨髓吸收量呈数倍或数十倍增加，导致89Sr大量聚集于骨转移癌病灶中。通过89Sr发射纯β射线产生辐射破坏病灶、降低骨皮质张力、抑制溶骨作用，最终达到治疗骨转移病灶和缓解骨痛的效果[15]。由于89Sr半衰期较长，一般89Sr在骨转移灶中滞留100 d左右不再代谢，在注入89Sr约3个月后，患者骨转移灶内滞留量还是较高。因此2次使用89Sr的间隔应在3个月以上，通常注射一次能抑制前列腺素的生成，发挥镇痛效果，一般可以维持3～5个月[16-17]。99Tc-MDP注射液是一种二磷酸盐，具有稳定性较好的PCP键，能够促使破骨细胞活性下降、抑制骨溶解，促进骨修复，维持骨代谢平衡。现代药理学研究表明，云克注射液在消炎镇痛方面有明确作用，可通过抑制前列腺素的产生而发挥镇痛效果[18]。另外，云克注射液中含有一定量的放射元素锝，具有清除机体自由基和抑制癌原发病灶以及改变肿瘤细胞生存微环境的作用，联合89Sr能发挥更好的治疗效果。本研究中，第1、2次治疗后，有效组PTH、AKP、血钙和血磷水平均低于无效组；PTH、AKP、血钙和血磷水平与治疗效果均呈负相关（P<0.05）。表明经99Tc-MDP联合89Sr治疗的骨转移癌患者，PTH、AKP、血钙和血磷水平越高者治疗效果越差，钙磷代谢水平和核素治疗效果息息相关。人体血清钙、磷受多种因素调节，检测机体血清钙、磷水平能够反映恶性肿瘤所致的骨溶解、骨破坏程度。因为89Sr所发射的β射线对肿瘤细胞有明显的抑制作用，99Tc-MDP注射液能够抑制破骨细胞重吸收、减轻骨溶解程度。99Tc-MDP联合89Sr治疗可以使PTH和AKP水平降低，减弱骨质溶解度，继而促进患者的修复骨质进程，降低血钙、血磷水平，继而减弱对骨形成、骨吸收产生的影响，保证较好的治疗有效率。

综上所述，99Tc-MDP联合89Sr治疗骨转移癌患者可有效缓解骨痛，抑制骨转移，不良反应较少，钙磷代谢水平和核素治疗效果呈负相关。