联合云克治疗类风湿关节炎的中远期疗效观察

何宏军++寇静鑫++王玲++许云云++房国成

【摘 要】目的：观察云克联合甲氨蝶呤、来氟米特/羟氯喹治疗类风湿关节炎的疗效。方法：将127例类风湿关节炎患者分为治疗组65例和对照组62例。治疗组采用静脉滴注云克联合口服甲氨蝶呤+来氟米特/羟氯喹治疗；对照组采用单纯口服甲氨蝶呤+来氟米特/羟氯喹治疗。观察2组治疗前及治疗后24周、52周时的关节症状、实验室指标及52周时骨密度、放射学变化，并评价其疗效。结果：治疗后24周，治疗组达到ACR50为41例（63.08%），ACR70为27例（41.53%）；对照组达到ACR50为27例（43.55%），ACR70为19例（30.65%）。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后52周，治疗组达到ACR50为38例（58.46%），ACR70为31例（47.69%）；对照组达到ACR50为21例（33.87%），ACR70为9例（14.52%）。2组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后52周，治疗组放射学评分较治疗前明显改善（P < 0.05），对照组与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组骨密度较治疗前明显提升（P < 0.05），而对照组骨密度治疗前后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。2组不良反应比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：联合云克治疗类风湿关节炎中远期病情活动控制效果良好，对阻滞病情进展有效。

【关键词】 关节炎，类风湿；云克；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹

On the Mid-and-long-term Efficacy of 99Tc-MDP Combination Therapy in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

HE Hong-jun，KOU Jing-xin，WANG Ling，XU Yun-yun，FANG Guo-cheng

【ABSTRACT】Objective：To observe the curative effect of 99Tc-MDP combined with methotrexate，leflunomide，

and hydroxychloroquine in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：One hundred and twenty-seven cases of rheumatoid arthritis were divided into a treatment group（65 cases） and a control group（62 cases）.The treatment group was treated with intravenous drip of 99Tc-MDP combining oral administration of methotrexate and leflunomide or hydroxychloroquine；while the control group was orally given methotrexate and leflunomide or hydroxychloroquine，observing their joint symptoms and laboratory indicators respectively before treatment and 24 weeks and 52 weeks after treatment，and also observing the bone density and radiological changes 52 weeks after treatment，and evaluating its efficacy.Results：Twenty four weeks after treatment，41 cases（63.08%）in the treatment group reached ACR50 and 27 cases（41.53%） reached ACR70；while 27 cases（43.55%） in the control group reached ACR50 and 19 cases（30.65%） reached ACR70.The difference was statistically significant between the 2 groups（P < 0.05）.Fifty two weeks after treatment，38 cases（58.46%）in the treatment group reached ACR50 and 31（47.69%）reached ACR70，while 21 cases（33.87%）of the control group reached ACR50 and 9 cases（14.52%）reached ACR70.The difference was statistically significant between the 2 groups （P < 0.05）.

Fifty two weeks after treatment，radiology score of the treatment group was significantly improved compared

with that before treatment（P < 0.05）and

the difference was not statistically significant

（P > 0.05）.The bone density of the treatment group significantly improved compared with that before treatment（P < 0.05），while the difference of bone density of the control group before and after treatment had no statistically significant difference（P > 0.05）.The differences of adverse reactions between the 2 groups had no statistically significant difference（P > 0.05）.Conclusion：99Tc-MDP combination therapy has a good effect to control the mid-and-long-term disease activity of rheumatoid arthritis and effectively blocks the progress of the disease.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；99Tc-MDP；methotrexate；leflunomide；hydroxychloroquine

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以累及周围关节为主的系统性自身性免疫性疾病，病变呈持续、反复发作，随着病程的进展，致残率高。长期以来，RA主要是采用改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗。虽然各种作用于不同靶点的生物制剂在RA治疗中取得了重大突破，但鉴于其副作用及价格昂贵，限制了临床广泛使用。近年来，云克[锝（99Tc）与亚甲基二膦酸盐（MDP）的螯合物]作为一种新的DMARDs，在临床运用于RA的治疗效果逐步得到认可[1]。鉴于相关报道主要关注急性期炎性指标的改善和疾病活动度的下降，其远期疗效及对骨和关节保护作用的相关报道较少。笔者采用云克静脉滴注联合口服DMARDs治疗RA患者65例，与单纯采用口服药物治疗进行比较，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2012年5月至2014年12月在本院就诊的住院RA患者127例，按有无社会医疗保险分为治疗组65例和对照组62例。治疗组男9例，女56例；年龄19～74岁，平均（56.42±1.34）岁；

病程0.50～18年，平均（7.84±3.23）年；疾病活动性（DAS28）评分平均（6.75±1.21）分。对照组男10例，女52例；年龄21～73岁，平均（57.56±2.32）岁；病程0.25～21年，平均（7.54±4.61）年；DAS28评分平均（6.68±1.20）分。2组患者在性别、年龄、病程及疾病活动度等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修订的RA诊断标准[2]。

1.3 纳入标准 （1）符合上述诊断标准；（2）年龄

16～80岁；（3）满足病情活动指标：①静息状态有疼痛；②晨僵 ≥ 1 h；③关节肿胀数 ≥ 3个；④压痛关节数 ≥ 5个；⑤红细胞沉降率 ≥ 28 mm·h-1。

1.4 排除标准 ①妊娠及哺乳期妇女；②有严重心、肝、肾功能不全者；③长期应用糖皮质激素者；④过敏体质者。

2 方 法

2.1 治疗方法 所有患者给予口服甲氨蝶呤（MTX，上海信宜药厂有限公司，国药准字H31020644），10～12.5 mg，每周1次；来氟米特（LEF，苏州欣凯医药发展有限公司，国药准字H20000550），10～20 mg·d-1，或羟氯喹（HCQ，艾伯维公司，国药准字H20140128），0.2～

0.4 g·d-1。治疗组同时加用云克（成都云克药业有限责任公司，国药准字H20000218），将A剂（水剂）和B剂（粉剂）各3支加入质量分数为0.9%的氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日1次。连续用药10 d为1个疗程，停药20 d再开始下一个疗程，共用3个疗程。2组患者关节疼痛明显者，给予塞来昔布或双氯芬酸钠缓释片口服。

2.2 观察指标 观察2组治疗前及治疗后24周、52周的红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）水平，计算DAS28评分，用药前及用药后52周骨密度、放射学评分。

骨密度：采用美国DMS公司生产的Challenger

双能X线骨密度仪，测量部位为腰椎2～4椎体、左股骨上端骨密度。

放射学评分：RA患者在治疗前及治疗后52周

拍摄双手及双腕数字化X线片。由一名有经验的放射科医师采用Sharp评分标准[3]对手及腕的18个区域进行关节间隙狭窄评分，17个区域进行骨侵蚀评分，盲法计算关节侵蚀、关节腔狭窄和Sharp总评分（TSS）。

2.3 疗效评定标准 参照2002年ACR制订的RA治疗指南：50%（ACR50标准）临床改善的评估，即肿胀及触痛关节计数改善达50%，且下列5个参数中有3个改善达50%，包括：①患者的整体评估；②医师的整体评估；③患者对疼痛程度评估；④功能丧失的程度；⑤急性期反应物的水平。同样标准扩展用于ACR70。

2.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2.5 安全性评价 观察患者用药时有无不良反应事件发生，用药前后检查血常规、肝功能等。

3 结 果

3.1 2组临床疗效比较 治疗后24周及52周2组

ACR70、ACR50比较，差异均有统计学意义

（P < 0.05或P < 0.01）。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例（%）

组别 例数 时间 ACR50 ACR70

治疗组 65 治疗后24周 41（63.08）1） 27（41.53）1）

治疗后52周 38（58.46）1） 31（47.69）2）

对照组 62 治疗后24周 27（43.55） 19（30.65）

治疗后52周 21（33.87） 9（14.52）

注 与对照组同期比较，1）P < 0.05，2）P < 0.01

3.2 2组治疗前后ESR、CRP、RF、DAS28评分比较 治疗后24周及52周，2组ESR、CRP、RF、DAS28评分较治疗前均有改善（P < 0.05），其中治疗组ESR、DAS28评分下降较对照组显著，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3.3 2组治疗前后放射学评分及骨密度值比较

治疗后52周，治疗组骨侵蚀评分及TSS均有改善，与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05），而狭窄评分差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组放射学评分差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗组骨密度治疗后明显提升，差异有统计学意义

（P < 0.05）；而对照组骨密度治疗前后比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3.4 不良反应比较 治疗过程中，与云克相关的不良反应主要有一过性皮疹2例和静脉炎1例，没有患者因药物不良反应中断治疗，2组患者均未见严重不良反应。

4 讨 论

炎症和骨破坏为RA的两大主要病理表现。在RA复杂的发病机制中，存在多种炎症通路，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原等均发挥了重要作用[4]。

近年来，尽管生物制剂具有起效快、靶向作用、疗效明确等诸多优点，但仍存在有可能产生抗体、感染、诱导自身免疫反应、肿瘤、治疗费用昂贵等问题，使运用受限[5]。2013年EULAR治疗指南不推荐生物制剂作为一线DMARDs治疗[6]。

云克由锝和亚甲基二膦酸盐组成，其有效成分为稳态锝元素（99Tc）和MDP。99Tc在人体中的主要作用是通过低价锝得失电子而不断清除人体内的自由基，保护超氧化物歧化酶的活力，并可抑制IL-1的产生及免疫复合物的形成，明显降低血清中IL-1、TNF-α的水平，发挥消炎镇痛作用。本研究结果表明，云克联合DMARDs治疗活动性RA的疗效较好，在改善晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数的临床症状方面及ESR、CRP等实验室指标方面均优于单用相应的DMARDs，差异有统计学意义（P < 0.05）。由于MDP聚蓄在骨的生成区和骨关节部位，体内半衰期达1～10年，可长期发挥疗效。本研究结果显示，在停药24、52周后，2组

ACR50、ACR70差异均有统计学意义（P < 0.05），表明云克的治疗作用在停药后一段时间可能持续存在，证实了云克联合治疗对患者各项指标的改善作用时间持久，远期疗效更好。

RA可引起关节局部的骨侵蚀和全身性骨丢失，目前普遍认为破骨细胞（OC）在其中起重要作用[7]。有明确证据表明，RA滑膜炎症产生的多种炎性细胞因子可促进核转录因子-κB受体活化因子配基的表达或抑制骨保护素的表达，从而导致OC的成熟活化，产生骨吸收效应[8-9]。MDP可通过螯合金属离子降低基质金属蛋白酶的活性，并对骨生成区和具有炎症的骨关节部位具有明显的靶向性，能明显抑制OC的活性，抑制骨吸收，促进成骨细胞分裂增殖和新骨形成，因此能修复因长期病情进展造成破坏的骨组织，恢复关节功能[10]。本研究结果显示，治疗组用药后52周骨密度、X线评分改善与治疗前及对照组治疗后比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

在安全性方面，本研究中2组患者均未见严重不良反应。与云克相关的不良反应主要有一过性皮疹和静脉炎，没有患者因药物不良反应中断治疗，表明云克联合传统DMARDs治疗RA耐受性

良好。

综上所述，云克联合传统DMARDs治疗RA安全、有效，云克可通过多种途径兼有非甾体抗炎药的消炎镇痛及DMARDs免疫抑制作用，在缓解症状等方面优于单独口服药的方案，且作用持久，在增加骨密度、修复骨破坏、改善关节X线表现，阻止病情进展方面更优于其他DMARDs。

5 参考文献

[1] 咸伟，谭静，孙坤，等.云克联合甲氨蝶呤、来氟米特治疗类风湿关节炎的疗效分析[J].中国实用医药，2012，7（29）：154-155.

[2] 吕芳，李兴福.2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿联盟的类风湿关节炎分类标准解读[J].诊断学理论与实践，2010，9（4）：307-310.

[3] Forslind K，K?lvesten J，Hafstr?m I，et al.Does digital X-ray radiogrammetry have a role in identifying patients at increased risk for joint destruction in early rheumatoid arthritis？[J].Arthritis Res Ther，2012，14（5）：R219.

[4] Yilmaz S，Simsek I.Early intervention in the treatment of rheumatoid arthritis：focus on tocilizumab[J].Ther Clin Risk Manag，2013，9（9）：403-408.

[5] 赵征，朱剑，张江林，等.比较三种新型生物制剂治疗中重度活动性类风湿关节炎的疗效与安全性[J].中国药物应用与监测，2014，11（3）：134-137，190.

[6] Smolen JS，LandewéR，Breedveld FC，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2013 update[J].Ann Rheum Dis，2014，73（3）：492-509.

[7] 朱琦，姜婷，周嘉陵，等.不同治疗方案对类风湿关节炎患者关节放射学评分骨密度及血清骨代谢标志物影响的研究[J].中国药物与临床，2012，12（10）：1264-1269.

[8] Kearns AE，Khosla S，Kostenuik PJ.Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J].Endocr Rev，2008，29（2）：155-192.

[9] 陆竞秋，王玉，徐胜前.OPG/RANKL系统在类风湿关节炎中的变化及其对骨质疏松的影响[J].中国骨质疏松杂志，2009，15（9）：652-656.

[10] 司霞，王莉，马卓，等.99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎的Meta分析[J].中国药物应用与监测，2014，11（5）：267-271，282.

收稿日期：2016-06-06；修回日期：2016-08-08