膝骨关节炎炎性细胞因子的研究进展

黄庆恩++黎金焕++文立春++汪勇涛

【摘 要】 目前，膝骨关节炎发病过程中相关炎性细胞因子的作用机制仍未完全清楚，了解膝骨关节炎发病过程中相关炎性细胞因子的作用机制，对膝骨关节炎的诊断及治疗有重要意义。综述近年来国内外有关膝骨关节炎相关炎性细胞因子在膝骨关节炎发病机制中的研究进展，发现并讨论目前面临的问题，为今后进一步深入研究提供依据。

【关键词】 骨关节炎，膝；促炎性细胞因子；抗炎细胞因子；综述

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是膝关节炎症中最常见的类型，以关节软骨变形、丢失，关节边缘和软骨下骨再生为特征。众多学者认为，炎性细胞因子对KOA的发生、发展起着重要作用。膝关节内促炎性细胞因子与抗炎细胞因子维持着动态平衡，共同维护关节软骨的生理代谢。促炎性细胞因子与抗炎细胞因子的动态失衡即引起膝关节软骨的代谢异常，从而导致关节软骨变形、丢失及再生异常，最终导致膝关节正常结构破坏。本文就KOA中促炎性细胞因子、抗炎细胞因子的研究进展做一综述。

1 促炎性细胞因子

促炎性细胞因子也称前炎性细胞因子，是一类内源性多肽，主要由免疫系统细胞生成，具有多种强大的生物学效应，可介导多种免疫反应。目前发现的KOA促炎性细胞因子主要包括白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-15、IL-17及IL-18等。

1.1 IL-1β、TNF-α 在KOA发病进程中，促炎性细胞因子通过核转录因子-κB（NF-κB）、MAPK信号通路调控，释放炎症介质，引发关节软骨退变、破坏及降解。

IL-1β是IL-1中的一种亚型，主要由活化的单核-巨噬细胞产生。TNF-α主要由活化的单核-巨噬细胞产生，具有杀伤和抑制肿瘤细胞、促进中性粒细胞吞噬等作用。IL-1β、TNF-α在KOA发病进程中的促炎作用已得到证实[1-3]。郑见平等[4]研究发现，在骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者的滑液中IL-1β含量明显升高，且含量越高，OA越严重，两者呈正相关。Lawrence等[5]研究表明，TNF-α和IL-1β可相互促进对关节软骨的吸收、降解，导致KOA发生。Wojdasiewicz等[6]研究认为，在OA发病过程中，IL-1β、TNF-α首先与各自相应受体结合，通过NF-κB、MAPK信号通路调控，促进促炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等释放，上调聚蛋白多糖酶-4（ADAMTS-4）、ADAMTS-5、一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等表达水平，提高软骨细胞及滑膜成纤维细胞基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3、MMP-13含量，从而增强炎症反应，促进细胞外基质（ECM）降解，抑制细胞外基质合成，最终引起关节软骨退变、破坏及降解。

1.2 IL-15、IL-17、IL-18及IL-6 在KOA发病进程中，促炎性细胞因子通过协同作用，共同促进炎症发展，上调MMPs表达水平，促进软骨ECM降解，最终导致膝关节正常结构破坏。

IL-15是由活化的单核巨噬细胞、表皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生的具有广泛的生物学活性的细胞因子，在参与机体免疫反应方面具有重要作用。Tao等[7]研究发现，KOA患者滑液中IL-15、MMP-7含量明显升高，且含量越高，KOA就越严重，这说明IL-15与OA存在一定关系。Scanzello等[8]认为，IL-15的释放与IL-6相关联，IL-15能上调MMP-1表达水平，促进软骨ECM降解。Badolato等[9]研究表明，IL-15可诱导单核巨噬细胞和中性粒细胞活化，促使活化的单核巨噬细胞和中性粒细胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等多种促炎细胞因子，同时高度表达的TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子促进IL-15释放，这些促炎细胞因子相互促进炎症发生发展，最终导致膝关节正常结构破坏和OA的发生。

IL-17是由CD4+记忆T淋巴细胞和单核细胞产生的一种促炎性细胞因子。IL-17具有多种生物学作用，促进相关细胞释放多种炎性因子、细胞增殖以及抑制部分肿瘤生长等。Liu等[10]认为，IL-17在OA发病过程中起到促炎作用，与KOA的疼痛相关。Deligne等[11]研究发现，滑膜炎症组织培养过程中，MMP-9含量显著提高，与IL-7、IL-6、IL-23等促炎性细胞因子的释放存在关联。Koenders等[12]研究证明，IL-17能增强TNF的释放，两者共同促进IL-1β、MMPs的产生，加大对关节软骨的破坏。

IL-18是由激活的巨噬细胞产生，其主要作用为介导组织炎症反应，在免疫网络调节中有重要作用。魏海涛等[13]检测关节滑囊积液中IL-18及TNF-α含量，结果显示，OA组显著高于健康组，认为IL-18及TNF-α参与关节软骨破坏和滑膜炎症反应的病理过程。Fu等[14]研究发现，在KOA的发展过程中，IL-18具有对OA患者滑膜细胞及软骨细胞产生影响的能力。IL-18能刺激原代滑膜细胞，使其上清液中的TNF-α含量明显增加，使软骨细胞中TNF-α的mRNA表达也明显上调，且这些功能不被IL-1受体拮抗剂阻断，表明IL-18可能与TNF-α促炎因子联合作用共同促进OA的发生。该研究还证实，IL-18能刺激原代滑膜细胞，使其上清液中的环氧化酶-2（COX-2）含量明显增加，使PGE2在二代滑膜细胞中高水平表达，培养的软骨细胞中COX-2的mRNA表达也明显上调，说明IL-18还可促进COX-2、PGE2等炎症介质的产生，并与这些炎症介质共同作用最终导致OA的发生。

IL-6是由单核巨噬细胞、内皮细胞及淋巴样细胞产生的一种具有多个生物效应的细胞因子，在免疫应答、急性期反应、造血调节中发挥重要作用。正常情况下，健康软骨组织可产生少量的IL-6，但有学者发现，OA患者关节滑液或血清中的IL-6异常升高[15-16]。Ryu等[17]研究发现，高度表达的IL-6能够诱导MMP-3和MMP-13的生成，促进软骨ECM降解，进而破坏关节正常结构。

2 抗炎细胞因子

KOA抗炎细胞因子是指具有抑制IL-1β、TNF-α和其他主要引起KOA促炎性细胞因子中任何一种或几种细胞活性功能的细胞因子。目前发现，KOA抗炎细胞因子主要包括IL-4、胰岛素样生长因子（IGF）、IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）等。

在KOA发病进程中，抗炎细胞因子可抑制相关促炎性细胞因子，下调MMPs表达水平，抑制炎症反应及关节软骨细胞溶解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原合成，延缓KOA的进程。

IL-4是由活化T细胞产生的细胞因子，对多种免疫细胞如B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞具有调节作用。IGF也称“类胰岛素生长因子”，是生长激素产生生理作用过程中必需的一种活性蛋白多肽物质。IGF在糖原和蛋白质的合成，细胞增殖、分化、凋亡，以及诱导软骨生成方面具有调节作用[18]。相关学者研究表明，IL-4、IGF能抑制IL-1诱导释放MMP-13，从而抑制软骨细胞外基质降解，保护软骨完整，延缓KOA的进程[19-20]。Wojdasiewicz等[6]研究表明，IL-4能抑制ADAMTS-4、ADAMTS-5的表达，延缓关节软骨ECM降解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原的合成。

IL-10是由活化的免疫细胞产生，特别是单核/

巨噬细胞和T细胞亚群（包括TR1、调节性T细胞

和Th1细胞）。Fytili等[21]研究发现，IL-10能抑制IL-6等相关促炎性细胞因子合成与分泌，从而起到调节炎症免疫的作用。Assireli等[19]认为，IL-10可以抑制软骨组织释放MMP-1、MMP-3、MMP-13及NO，抑制炎症反应及关节软骨细胞溶解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原的合成。TGF-β是由多种细胞分泌产生的细胞因子，TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能等方面具有调节作用。张平等[22]实验表明，TGF-β1对促炎性细胞因子如IL-1、TNF-α具有拮抗作用，能够抑制软骨退变，促进软骨的修复。Huang等[23]认为，TGF-β能够促进TIMP-4 RNA的表达，抑制MMPs的活性，减少MMPs的生成，对软骨起保护作用，可以延缓骨关节炎发展。此外，TGF-β还可以促进软骨细胞DNA合成和软骨细胞数量增加，修复炎症引起的软骨破坏[24]。

3 小 结

综上所述，KOA相关炎性细胞因子对KOA的发生发展起重要作用，其中促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α通过NF-κB、MAPK信号通路调控，释放相关炎症介质，引发关节软骨退变、破坏及降解。IL-6、IL-15、IL-17及IL-18等通过促炎性细胞因子间协同作用，共同促进炎症发生发展，上调MMPs表达水平，促进软骨ECM降解，最终导致关节正常结构破坏。抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、TGF-β、IGF等可抑制相关促炎性细胞因子，下调MMPs表达水平，抑制炎症反应及关节软骨细胞的溶解，促进软骨细胞蛋白聚糖及胶原的合成，保护关节软骨，延缓KOA的进程。KOA相关炎性细胞因子间相互作用，相互制约，维持关节软骨的正常代谢。KOA相关炎性细胞因子间的失衡将引起关节软骨的代谢异常，从而导致关节软骨变形、丢失及再生异常。

由于KOA发病的复杂性，目前人们对KOA相关炎性因子仅从单因子的作用机制进行研究，虽取得了一定的进展但仍相对缺乏，而对多因子间的关联机制尚未进行明确阐述。进一步阐明KOA相关炎性因子的作用机制及相关炎性因子间的关联机制，有助于人们对KOA发病机制的了解，为探索KOA诊断及治疗方法提供新的思路。

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收稿日期：2016-05-07；修回日期：2016-08-09