曹友林,段志辉,王振国,谢 军
癫痫病是世界范围内最常见的慢性、严重的神经系统疾病之一。癫痫患者不仅要忍受来自疾病本身的困扰,还会受到来自社会的歧视和误解[1]。癫痫不仅会对患者的生活质量造成严重影响,还会增加患者的死亡风险。任何脑部结构性病变均可引起癫痫病,研究表明,癫痫还与遗传有关[2]。全世界约7 000万人受到癫痫的影响,大约1/3的癫痫为难治性癫痫[3]。目前的抗癫痫药物(Antiepileptic drug,AED)可以抑制多达2/3的患者的癫痫发作,但不会改变长期预后[4]。治疗癫痫的药物有很多,但难治性癫痫对2种或2种以上适当剂量的AED无反应。且不同癫痫患者对抗癫痫治疗的反应差异很大[5]。
尽管新型的AED多达20种,但是这些药物在辅助治疗癫痫的研究中,无发作的患者比例仍然很低[6]。Cenobamate是一种新的抗部分发作性癫痫药物,美国FDA于2019年11月21日批准其片剂上市销售,用于治疗成人部分发作性癫痫。该药的开发公司为SK Biopharmaceuticals,商品名为XCOPRI,cenobamate的化学结构式如下(图1)。Cenobamate是一种钠通道拮抗剂,可通过优先抑制持久性钠电流而抑制部分发作性癫痫[7-8]。已有研究结果表明,cenobamate可显著降低局灶性癫痫发作频率[9]。本文就cenobamate的用法用量、作用机制、临床研究、药动学、不良反应、药物相互作用及安全性作一综述。
图1 Cenobamate的化学结构式
Cenobamate在部分发作性癫痫患者中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚,但已经证明cenobamate可通过抑制电压门控钠电流来减少重复性神经元放电,同时,cenobamate也是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)离子通道的正变构调节剂[10]。
Nakamura等[11-12]进行了cenobamate对电压门控钠通道(Voltage-gated sodium channels,VGSC)和持久性钠电流影响的研究,因为持久性钠电流的增加会增强神经元的兴奋性。该研究显示,cenobamate (100 μmol/L)对瞬态电流的抑制作用很小,但是会以浓度依赖性的方式抑制持久性钠电流。此外,相较于卡马西平和拉莫三嗪,cenobamate对持久性钠电流的抑制作用更强。Cenobamate (100 μmol/L)还会加速VGSC的灭活并延迟其恢复,从而药效作用更强。持久性钠电流抑制所介导的cenobamate超极化膜电位是浓度依赖性的,并可以减少去极化电流引起的动作电位数量。
Cenobamate适用于成年人部分发作性癫痫的治疗。该药可以在任何时间服用,应整片吞服,不可掰开或者咀嚼[10]。
2.1 一般推荐剂量 Cenobamate 1次/d口服。由于cenobamate具有严重的潜在不良反应,所以其用量不可超过推荐剂量。具体推荐用量如下:在最初用药的1、2周,用量为12.5 mg/(次·d);第3、第4周,用量为25 mg/(次·d);第5、第6周,用量为50 mg/(次·d);第7、第8周,用量为100 mg/(次·d);第9、第10周,用量为150 mg/(次·d);从第11周开始,维持用药剂量为200 mg/(次·d);如果患者可以耐受,用药剂量可以超过200 mg/(次·d),增加剂量为50 mg/(次·d),每2周调整1次[10]。
2.2 肝功能不全患者的剂量调整 对于轻度至中度肝功能不全的患者,推荐的最大剂量为200 mg/d。不建议将cenobamate用于严重肝功能不全的患者[10]。
2.3 停药 如需停止使用cenobamate,则应该缓慢撤药。除非出于安全考虑必须立马撤药,则整个撤药时间至少为2周[10]。
由于临床试验是在多种不同的条件下进行的,因此一种药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与该药物在另一临床试验中所观察到的不良反应发生率进行直接比较,并且不能反映该药在临床实践中所观察到的不良反应发生率。根据临床试验,cenobamate的用药严重不良反应包括药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS),QT间期缩短,自杀行为和自杀念头,神经系统不良反应等[10],而常见不良反应(>10%)为嗜睡、头晕、疲劳、复视和头痛。
3.1 DRESS DRESS又称药物超敏反应综合征,常见于cenobamate快速滴定,严重时可导致患者死亡,较慢的滴定速度可减少DRESS的发生风险。DRESS通常会伴有其他器官系统受累,例如肝炎,肾炎,心肌炎,发烧,皮疹,淋巴结肿大和/或面部肿胀。需要注意的是,有些患者虽然没有明显的皮疹但是也可能已经发生了DRESS,如果患者出现了发烧或淋巴结肿大及类似症状就应该立即对患者进行评估[10];
3.2 QT间期缩短 服用cenobamate的患者,其QT间期缩短的时间更长,且与剂量相关。家族性短QT综合征与猝死和室性心律不齐,尤其是室颤的风险增加有关。非临床数据还表明QT缩短与心室纤颤有关。家族性短QT综合征患者不应使用cenobamate治疗。同时服用cenobamate和地高辛、唑来膦酸等会缩短QT间隔的药物时应谨慎,因为可能会对QT间隔产生协同作用,从而增加QT缩短的风险[10]。
3.3 自杀风险 多数AED会增加使用者产生自杀念头或行为的风险,且在用药的第1周就可观察到这种自杀念头和行为,因此应对用药者进行异常行为和情绪的检测。根据对11种AED的临床试验汇总分析显示,与安慰剂相比,服用AED患者发生自杀的风险会增加约2倍[10]。这些AED分别是卡马西平、非巴马特、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、替加滨、托吡酯、丙戊酸盐和唑尼沙胺[13]。
3.4 神经系统 Cenobamate会使服用者产生嗜睡、疲劳、乏力、失眠等神经系统不良反应,且呈剂量依赖性;产生头晕、平衡失调、眼球震颤和步态紊乱,并呈剂量依赖性;产生与认知功能障碍有关的不良反应,如注意力不集中、健忘、精神错乱、失语、思维迟钝、方向迷失和精神运动迟缓等;复视、视力模糊和视力受损等[10]。
2018年,Vernillet等[14]对cenobamate进行了单剂量和多剂量给药后的药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究。该研究共入选了180例健康受试者,对其进行随机、安慰剂对照及双盲研究,单剂量给药量为5~750 mg,多剂量给药量为50~300 mg/d。在口服cenobamate后,观察其最大血浆浓度在0.75~6 h之间,结果显示,cenobamate的血浆浓度-时间曲线下面积以大于剂量比例的方式增加。在所测试的剂量范围内,随着剂量的增加,cenobamate表现出中等的分布容积(37~55 L)和较低的清除率(1.4~0.40 L/h),而血浆半衰期(t1/2)随着给药剂量的增加而增加(30~76 h),在200~300 mg/d的给药范围内,t1/2范围为55~60 h。多剂量口服cenobamate所观察到的PK参数和单剂量一致。每天给药50~300 mg,约在2周后达到稳态。大多数不良事件(Adverse events,AEs)为轻度,没有严重不良事件(Serious adverse events,SAEs)的报道。
研究显示,cenobamate的处置表现出一定程度的非比例性,尤其是在单次口服给药后,且受试者对最高750 mg的单剂量给药和最高300 mg的多剂量给药方式表现出很好的耐受性。
Greene等[15]评估了cenobamate在老年人、肾功能受损和肝功能受损等特殊人群与健康成人的药代动力学差异。肝功能不全者24例,肾功能不全者22例,老年人26例,每个受试者接受单剂量口服200 mg的cenobamate,在给药后456 h内收集血液样品进行PK研究。结果显示,与健康受试者相比,轻度(8例)或中度(6例)的肾功能不全者AUC升高约1.5倍,最大血药浓度不变;轻度(8例)或中度(8例)的肝功能不全者AUC升高约2倍,对最大血药浓度的影响较有限;在老年受试者中未观察到有临床意义的PK差异。在所有研究中,单剂量给药200 mg的cenobamate显示出较好的安全性和良好的耐受性。
4.1 吸收 口服后,至少88%的cenobamate被吸收,中位达峰时间为1~4 h。服药同时进食高脂肪食物(800~1 000 kcal,脂肪含量50%),未观察到临床意义上的药代动力学差异[10]。
4.2 分布 口服cenobamate后,其表观分布容积(Vd/F)约为40~50 L,cenobamate与血浆蛋白的结合率约为60%,且与体外浓度无关。与cenobamate结合的主要蛋白为人白蛋白[10]。
4.3 消除 Cenobamate的表观终末半衰期为50~60 h。在口服100~400 mg/d的剂量范围内,其表观清除率约为0.45~0.63 L/h[10]。
4.4 排泄 Cenobamate给药后,大部分通过尿液(87.8%)和粪便(5.2%)排泄,在给药72 h后总排泄量约为50%[10]。
根据对18~77岁受试者的临床观察,cenobamate在不同的性别、种族中的药代动力学数据没有显著差异[10]。
Cenobamate的代谢酶比较多,主要的代谢途径是经过UGT2B7进行葡糖醛酸化,也有较小部分通过UGT2B4进行葡糖醛酸化;cenobamate大部分可通过CYP2E1,CYP2A6,CYP2B6等进行氧化,也可通过CYP2C19和CYP3A4/5进行氧化[10]。
酒精对cenobamate的药代动力学没有影响[10]。每日1次口服200 mg cenobamate会增加苯妥英钠的平均最大血药浓度(70%)和AUC(84%),苯巴比妥的平均最大血药浓度和AUC分别增加了34%和37%,但对卡马西平而言会使其平均最大血药浓度和AUC都降低23%。丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉考沙胺与cenobamate合用时,其药代动力学没有明显变化。根据对cenobamate在人群中的PK分析,100~400 mg/d给药剂量预计会使拉莫三嗪的浓度降低21%~52%;左乙拉西坦的浓度预计会降低4%~13%,没有临床意义。Cenobamate与奥卡西平的相互作用尚不明确[10]。
1次/d口服200 mg的cenobamate会使安非他酮(CYP2B6底物)的平均最大血药浓度和AUC分别降低约23%和39%,会使咪达唑仑(CYP3A底物)的平均最大血药浓度和AUC分别降低61%和72%,会使奥美拉唑(CYP2C19底物)的平均最大血药浓度和AUC分别升高为83%和107%。当华法林(CYP2C9底物)与cenobamate合用时,未观察到有显著差异的药代动力学变化[10]。
苯妥英钠为多种肝药酶诱导剂(包括CYP2C19),与苯妥英钠合用时,cenobamate的最大血药浓度和AUC会降低27%~28%,但丙戊酸钠、苯巴比妥和卡马西平对cenobamate的最大血药浓度和AUC没有明显的影响[10]。
没有足够的证据表明孕妇使用会影响胎儿发育[10]。但在动物实验中发现,cenobamate会使胚胎的死亡率增加,也会导致胎儿体重减少,骨骼骨化不完全。Cenobamate在高剂量下会使胎儿内脏畸形率增加,但因为胚胎的高死亡率而导致该药的潜在致畸性没有得到充分的评估[10]。
Krauss等[16]在16个国家/地区的107个癫痫和神经病学中心对cenobamate进行了多中心、双盲、随机、安慰剂对照、剂量反应Ⅱ期临床研究(NCT01866111)。局灶性癫痫患者年龄18~70岁,并已接受过1~3种AED。所有患者被随机分为4组(1∶1∶1∶1),每天口服1次cenobamate 100 mg(108例)、200 mg(110例)、400 mg(111例)或安慰剂(108例)。
安慰剂组中有76例(70%)患者出现了不良事件,包括嗜睡、头晕、头痛、疲劳和复视等。100 mg组中有70例(65%)出现不良事件,200 mg组中有84例(76%)出现不良事件,400 mg组中有100例(90%)出现不良事件。该实验共导致53例患者停止使用药物,其中安慰剂组5例,100 mg组11例,200 mg组15例,400 mg组22例。200 mg剂量组中有1例发生严重DRESS,没有死亡报道。结果显示,治疗紧急不良事件发生率与剂量呈正相关。
Michael等[17]开展了一项针对cenobamate安全性的大型、多中心、开放性研究,观察滴定速度较慢时是否会降低服用者DRESS的发生率。纳入18~70岁癫痫患者,患者均有稳定的局灶性癫痫发作并服用过1~3种稳定剂量的AED。试验以2周为间隔,每天增加cenobamate的服用剂量(12.5、25、50、100、150、200 mg/d)并每隔1周允许以50 mg/d的递增剂量增加至400 mg/d。每2周对患者进行1次随访,共持续16周,然后每1~3个月随访1次。每个月都会检查所有超敏反应,以筛选是否有DRESS。尽管研究仍在进行中,但至少有1 000例患者接受cenobamate暴露6个月以上后,新的入组研究才结束。
在数据截止时,共招募了1 348例患者,对其中1 307例患者进行了196 d以上的cenobamate暴露,有273例患者终止治疗。共有4例患者死亡,但死因与治疗药物无关。总体而言,有114例(8.5%)患者发生SAEs,多为因癫痫发作而入院。最常见的不良反应与中枢神经系统有关,如嗜睡,头晕和疲劳,并未发现DRESS病例。该研究显示,降低cenobamate的起始剂量并降低滴定速度似乎可以减轻发生DRESS的风险。
在2项针对成年患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究中(研究1和研究2),cenobamate治疗部分发作性癫痫的药效得以确认。这些参与研究的患者伴有或不伴有继发性发作,继往使用过1~3种AED的治疗,但并没有得到有效的控制。在8周的基线期内,患者平均每28 d至少有3次或4次部分性发作,而无发作的时间不应超过3~4周。在这些研究中,患者的平均癫痫病持续时间约为24年,中位基线癫痫发作频率为每28天发作8.5次,超过80%的患者正在服用2种或以上的AED[10]。
在研究1(NCT01866111)中,cenobamate组(113例)的给药剂量为200 mg/d,对照组(108例)给予安慰剂。在研究2(NCT01397968)中,cenobamate给药剂量分别为100 mg/d(108例)、200 mg/d (109例)、400 mg/d (111例),对照组(106例)给予安慰剂。两项研究都有1个为期8周的基线期来确定基线发作频率,然后将患者随机分配到治疗组。治疗阶段包括初始滴定阶段(6周)和随后的维持阶段(研究1为6周,研究2为12周)。在研究1中,cenobamate的起始剂量为50 mg/d,然后每间隔2周将用药剂量增加50 mg/d,直至增加至200 mg/d。在研究2中,cenobamate的起始剂量为50 mg/d,然后每周将用药剂量增加50 mg/d,直至增加至100或200 mg/d。而随机分配到400 mg/d的患者每周增加剂量为100 mg/d。研究1和研究2的主要疗效结果是比较在治疗期间内,每28天的发作频率相对于基线的百分比变化[10]。
在研究1中,cenobamate组每28天的癫痫发作频率相对于基线的中位数变化百分比为55.6%,安慰剂组为21.5%,差异具有统计学意义(P<0.05);在研究2中,cenobamate组每28天的癫痫发作频率相对于基线的中位数变化百分比分别为36.3%(100 mg/d)、55.2%(200 mg/d)、55.3%(400 mg/d),安慰剂组为24.3%,差异有统计学意义(P<0.05)。在研究2中,有部分患者在治疗期间没有癫痫发作,其中100 mg/d组4例(4%)、200 mg/d组11例(11%)、400 mg/d组20例(21%)、安慰剂组1例(1%)[10]。
上述2项研究表明,cenobamate对部分发作性癫痫有明显的控制效果,且控制效果随着剂量的增加而增强,甚至有部分患者在治疗期间没有癫痫发作,但是剂量达到400 mg/d时疗效不再增加[10]。Cenobamate的3期临床研究正在进行,目前还没有公布其他更多的临床研究数据和结果[4]。
癫痫是一种难以控制的脑部疾病,任何引起大脑生理结构或功能紊乱的因素都可能导致癫痫发作,比如遗传、头部创伤、中枢神经系统感染及肿瘤[18]。癫痫会严重影响患者的生活质量。目前部分发作性癫痫的治疗方式除了药物控制之外,针对难治性癫痫还会采取手术治疗的方式,但是手术切除治疗的方式并不被广泛接受,且获益并不一定大于风险[19]。
Cenobamate为治疗成人部分发作性癫痫提供了新的选择,其具有广谱的抗惊厥活性,可以抑制兴奋性钠通道电流,还可以通过调节GABA受体来增强抑制作用[20-21]。cenobamate可有效降低癫痫的发作频率,甚至有些患者在整个治疗期间无癫痫发作。但在使用cenobamate时应注意从较小剂量开始,每隔2周才能增加一次用药剂量,否则很可能引起DRESS,严重者可致死亡。患有肝功能不全和短QT间期者要慎用此药,在用药期间要格外注意中枢神经系统的不良反应。希望有更多的癫痫患者从cenobamate中获益。