生酮饮食治疗儿童超难治性癫痫持续状态1例并文献复习

宁俊杰，陈华友，官晓艳，李雪梅

0 引言

超难治性癫痫持续状态(Super refractory status epilepticus，SRSE)是2011年伦敦因斯布鲁克癫痫讨论会期间被引入的，定义为开始使用麻醉药物治疗24 h后仍有反复或持续的癫痫持续状态，包括减少或停用麻醉药物后仍复发的癫痫[1]。SRSE是一种罕见的临床表现，对一二线抗癫痫药及麻醉药物治疗可能缺乏反应性，所以一旦发生SRSE常伴发极高的死亡率。现报道我科通过生酮饮食(Ketogenic diet,KD)成功救治1例超难治性癫痫持续状态患儿，并结合文献复习提高对该病及生酮饮食的认识。

1 病例资料

患者，男，13岁，因“反复抽搐2 d,加重伴意识障碍半天”于2019年11月2日入我院PICU。既往确诊癫痫病史，但未正规诊治。入院查体:体温:38.1 ℃，脉搏:145次/min，呼吸:22次/min，血压:146/94 mmHg，氧饱和度92%，体重60 kg，格拉斯哥昏迷评分3分，呼之不应，压眶反应仅有皱眉,面色口唇欠红润，结膜稍充血，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直接及间接对光反射迟钝，咽红，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹软，不胀，肝脾不大，无包块，肌张力低下，双侧生理性神经反射未引出,病理征阴性。脑膜刺激征阴性。辅助检查:11月2日血液分析：白细胞计数16.98×109/L，中性粒细胞百分率74.4%，淋巴细胞百分率11.5%，血红蛋白测定126 g/L，血小板计数245×109/L，C反应蛋白56.6 mg/L；血氨、降钙素原、心肌酶谱、凝血、肝肾功、电解质未见明显异常；脑脊液常规、生化未见明显异常，脑脊液压力16 cmH2O；头颅MRI:DWI上右侧额叶皮层斑条状稍高信号，所致原因待查；床旁脑电图(30 min)：①背景活动慢化；②右侧额、中央及前中颞区棘波、棘慢波、慢波接近持续发放(见图1)；咽拭子流感PCR阴性；11月7日脑脊液及外周血中枢神经系统病原体抗体21项IgM均阴性，自身免疫性脑炎抗体阴性。入院后予以有创呼吸机辅助通气，头孢曲松、阿昔洛韦联合抗感染，并予以咪达唑仑10 mg/h，丙戊酸钠注射液2 mg/(kg·h)，卡马西平片0.2 g tid口服止惊，甲强龙注射液冲击3 d抗炎治疗，患儿仍有反复惊厥。于11月7日(入院第6日)与家属沟通后启用生酮饮食疗法，次日患儿惊厥次数明显减少(见图2)。11月10日停用丙戊酸钠注射液，继续丙戊酸钠缓释片0.4 g bid口服。检测结果正常。

图1 SRSE患儿脑电图注：脑电图提示背景活动慢化；右侧额、中央及前中颞区棘波、棘慢波、慢波接近持续发放

图2 SRSE患儿主要治疗和惊厥发作次数变化

最终诊断：①超难治性癫痫持续状态；②癫痫。

生酮饮食期间维持患儿尿酮在4～5 mmol/L之间，并监测患儿血脂、血糖、肝功指标，均提示正常；患儿仅有腹泻症状，予以益生菌、蒙脱石散治疗后缓解。11月18日行24 h视频脑电图：醒睡各期右侧额、中央区(右中央区为主)棘波、尖波、棘慢波、尖慢波连续发放；监测到醒睡期4次右侧额、中央区起始局灶性发作。11月21日出院时患儿全天惊厥仅发作1次，表现为小发作。目前随访患儿偶有惊厥发作，运动能力、智力水平同往常。

2 文献复习

以“超难治性癫痫持续状态”和“生酮饮食”为中文关键词，检索建库至2019年11月万方数据库、中国知网，共0篇中文文献；以“Super refractory status epilepticus”、“Ketogenic diet”为英文关键词，检索2000年1月至2019年11月PubMed数据库，共有9篇英文文献[2-10]，共报道56例患者，4例患者来自香港，1例来自台湾，1例患者来自日本，其余来自欧美国家，其中儿童47例，成人9例。文献类型包括回顾性分析、病例报告等，缺乏前瞻性随机对照试验。现结合本例报道，本文对这57例病例进行描述性分析。

57例患者加用生酮饮食治疗后癫痫控制时间跨度较大，24 h～6个月不等，平均为(42.58±49.73)d，其中52例最终治愈，4例效果不显著，1例非生酮饮食相关性死亡，总体有效率为91.2%，有效率远高于生酮饮食治疗婴儿痉挛症64.4%、Lennox-Gastaut综合征68.1%、Dravet综合征65%及Doose综合征78%[11]。除去文献中未提及原发疾病的34例患者，其余23例超难治性癫痫持续状态患者原发疾病为癫痫(包括Lennox-Gastaut综合征、遗传性癫痫、难治性癫痫、耐药性癫痫共7例，30.4%)，自身免疫性脑炎(7例，30.4%)，热性感染相关性癫痫综合征(5例,21.3%)，新发难治性癫痫持续状态(2例，8.7%)，脑出血(1例,4.3%)及非酮症高血糖(1例,4.3%)。报道的生酮饮食不良反应主要为胃肠道不适、三酰甘油升高及第1周内出现低血糖。

3 讨论

超难治性癫痫持续状态是一种罕见但非常重要的临床表现，因其常常伴发极高的死亡率。一项队列研究显示，芬兰成年人口中SRSE的发病率为0.74/100 000，1年死亡率为36%[12]，德国SRSE的发病率为3.0/100 000，出院死亡率为39.9%[13]，而我国一项单中心回顾性研究认为SRSE的死亡率高达50%[14]。目前尚无儿童的相关统计，仅印度的一项回顾性分析指出，SRSE常发生于儿童、老年人及突发性癫痫持续状态(SE)的患者[15]。Shorvon等[16]认为，SRSE通常发生在下面两种非常独特的临床情况之中：①严重的急性脑损伤患者；②既往没有癫痫病史，没有明显诱因突发的癫痫持续状态患者。

目前超难治性癫痫持续状态发病原因尚不清楚，推测可能是与以下机制相关[17]：①“受体贩运”减少了细胞内功能性γ-氨基丁酸(GABA)受体的数量，GABA活性下降可能是癫痫持续发作的重要原因；②癫痫持续状态的细胞外离子环境改变，因为抑制性GABA介导的电流可能随着细胞外氯化物浓度的变化而变得兴奋；③线粒体衰竭或功能不足可能导致癫痫终止失败；④炎症性疾病导致血脑屏障(BBB)破坏，而BBB的泄漏导致高水平钾及神经兴奋性。

尽管绝大多数SE患者对一二线抗癫痫药物治疗反应尚可，但少数患者仍需运用麻醉药物才可以控制癫痫发作，甚至极少数患者甚至对这些药物均无反应，并构成了SRSE。由于这部分患者数量很少，目前尚未对其病因、病理生理学和治疗进行确切的研究，而这些研究仍基于专家意见，感染性、自身免疫性或副肿瘤性脑病可能是SRSE发病的主要病因。我国Tian等[14]认为，SRSE病例中有67.7%是由急性脑炎引起的，脑炎(β=8.250(1.8～37.82),P=0.007)是SE向SRSE进展的决定因素[15]。

国外Hocker等[18]认为，尽管使用了麻醉药物控制癫痫发作，但所有接受连续影像学检查的SRSE患者均出现了脑萎缩，且萎缩程度似乎与SRSE的持续时间有关，但研究未评估脑萎缩发展对SRSE幸存者长期认知功能的影响。我国学者在随访SRSE幸存者中发现，患者3个月后格拉斯哥预后评分(GOS得分)与出院时相比,差异有统计学意义[(4.1±1.2) vs (3.1±1.2)]，提示功能结局有显著改善[19]。

目前临床上仍缺乏对超难治性癫痫持续状态批准的治疗方法及具有循证意义的治疗手段，现治疗方法主要是基于各国成功的病例报告，包括使用氯胺酮、吸入麻醉药、静脉使用免疫球蛋白(IVIG)、静脉输注类固醇、亚低温、电惊厥疗法(ECT)、经颅磁刺激(TMS)和迷走神经刺激(VNS)等[20-22]。本例患儿规范予以咪达唑仑、丙戊酸钠及卡马西平治疗，甚至期间加用甲强龙冲击后患儿仍有反复惊厥，且无缓解迹象，最终予以生酮饮食后抽搐明显缓解。国外亦有多项研究回顾分析了超难治性癫痫病患者接受KD治疗后，绝大多数癫痫状态得到明显减轻，且未报告生酮饮食相关的严重副作用[7,9]，与本例结果一致，提示生酮饮食可能是治疗儿童SRSE的有效措施。本例患儿予以生酮饮食治疗后启动期即可见明显效果，但有研究显示部分患者在KD治疗3～6月起效[11]。

虽然生酮饮食已取得巨大成功，但遗憾的是目前仍存在许多技术难度，例如如何为患儿提供及选择食物、何时加用生酮饮食、缺乏具有KD管理经验的营养师以及如何监测生酮不良反应等；且KD的最佳方案尚未确定，需要更多的循证证据明确SRSE中KD的有效性、安全性及耐受性。