泰它西普治疗中重度活动性系统性红斑狼疮的疗效及全安性观察

江文静，何德宁，胡建康，戴森华，朱静茹

（江西省萍乡市人民医院风湿免疫科，萍乡 337055）

SLE是一种病因未十分明确、多种自身抗体产生及多器官受累的自身免疫性疾病，可显著影响患者的生活质量。SLE免疫调节障碍的特征是对核酸抗原的免疫耐受丧失，产生致病性抗体，导致多器官损伤，包括皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统等[1]。尽管SLE的发病机制尚不清楚，但大量研究表明B淋巴细胞在SLE发病机制中发挥着关键作用。SLE中的B淋巴细胞异常活化并分化为浆细胞和记忆效应细胞，产生大量自身抗体。同时，B细胞在免疫系统中也具有多种效应功能，包括自身抗原呈递、T细胞活化、细胞因子产生和向炎症部位迁移[2，3]。

目前SLE的治疗药物主要包括皮质类固醇、抗疟药物和免疫抑制药物，这些治疗主要是经验性的，并且已经改善了SLE患者的预后。令人失望的是，这些干预可能会导致器官损伤，因此迫切需要更有效和安全的治疗。B细胞耗竭或调节作为一种有效治疗SLE的潜在策略已经被深入研究，但效果并不能令人满意。越来越多的证据表明[4，5]，B淋巴细胞刺激因子(BlyS，也称为肿瘤坏死因子配体家族的B细胞活化因子)及其同源物APRIL(一种增殖诱导配体)在SLE发病机制中起着重要的作用。BLyS和APRIL的拮抗治疗作用是基于它们在SLE患者血清中的水平显著升高，并与疾病活动性相关。

泰它西普（Telitacicept，山东烟台荣昌生物制药公司生产）是将BLys受体TACI的胞外特定的可溶部分，与人IgG1的Fc部分构建成的融合蛋白。TACI受体对BLyS和APRIL两种配体都有很强的亲和力，可以阻断BLyS和APRIL与它们的细胞膜受体 （TACI，BCMA，BAFF-R）之间的相互作用，从而阻断BLyS和APRIL生物学活性。这种双阻断作用可能比单独阻断BLyS更有效，并更能有效阻断B淋巴细胞的增殖和治疗自身免疫性疾病。

本研究通过观察不同剂量泰它西普加标准疗法治疗中重度活动性SLE患者的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究方法 通过回顾性分析，收集萍乡市人民医院泰它西普SLE IIb期临床药物试验 (试验登记号：CTR20150877)SLE患者资料。患者被分配到每周皮下注射安慰剂或泰它西普80mg、160 mg或240 mg，共48周。第一名受试者于2016年3月随机分组，最后一名受试者于2019年1月完成随访。

1.2 纳入标准 ⑴根据1997年美国风湿病学会（ACR）SLE分类诊断标准，符合4项或以上；⑵年龄18-65岁；⑶具有稳定的SLE治疗方案，参与者在随机分组前至少30d接受标准治疗。稳定的标准疗法包括以下单独或一起使用的一种：皮质类固醇、抗疟药、其他免疫抑制剂或免疫调节剂，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢菌素；⑷在筛查时狼疮活动指数评分（SELENA-SLEDAI）≥ 8。如果补体水平低和/或抗ds-DNA抗体阳性，则SELENA-SLEDAI(除了低补体和/或抗ds-DNA抗体)应≥ 6分；⑸抗核抗体阳性或抗dsDNA抗体阳性。

1.3 排除标准 ⑴严重狼疮性肾炎 (尿蛋白＞6g/24小时或最近2个月内血清肌酐＞221μmol/L)或需要血液透析或≥14d接受大剂量皮质类固醇(泼尼松＞100mg/d或同等剂量)；⑵近2个月内有SLE或非SLE引起的中枢神经系统疾病 (包括癫痫、精神病、器质性脑病综合征、脑血管意外、脑炎、中枢神经系统血管炎；⑶有严重心、肝、肾等重要器官、血液和内分泌系统疾病；⑷有活动性肝炎或严重肝病或免疫缺陷疾病；有严重且未控制感染和活动性或复发性消化性溃疡；⑸孕妇、哺乳期妇女和12个月内有生育计划的男性或女性；⑹过去12个月内参与任何其他的B细胞靶向药物治疗，或肿瘤坏死因子抑制剂和白细胞介素受体阻滞剂治疗；⑺泼尼松≥100mg/d超过14d或在1个月内进行血浆置换并出现活动性感染 （如带状疱疹、艾滋病毒感染、活动性结核病等）。

1.4 病例退出(脱落)标准 为确保受试者的安全，受试者可以自愿退出试验。原因包括：撤回知情同意；受试者自行退出(疗效太差、不良反应等)；治疗失败；不规律回访；怀孕；注射部位的反应；局部肿胀、水泡、坏死和其他皮肤损伤或弥漫性皮疹；研究者判定受试者不适于继续完成试验；严重并发症；严重的不良事件如肺结核、败血症等。

1.5 疗效指标和判定 对于所有的疗效分析，基线被定义为第一次给药之前的最后一次评估。疗效通过用药48周SRI进行评估。SRI应答定义如下：SELENA-SLEDAI评分下降≥4分；无新的器官在BILAG（英岛狼疮评定组）评估中达到A等级，或新的器官不超过1个B等级；研究者总体评价(PGA)与基线比较升高不超过0.3分。其他疗效评估包括泼尼松剂量≤7.5mg/d和较基线期用量低于≥25%的受试者比率，血清学指标(CD19+B细胞、抗 ds-DNA 抗体、IgG、IgA、IgM、补体(C3、C4))与基线变化值。

1.5 统计数字 符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示。通过Graphpad Prism software软件使用双向方差分析进行比较。在每种情况下，将指定日期的每个患者的值与第0天的匹配值进行比较。P≤0.05被认为差异具有统计学意义(*P≤0.05、**P≤ 0.01、***P≤ 0.001)。

2 结果

2.1 入选情况 入选的26例患者被随机分为泰它西普组和安慰剂组。22例(84.6%)患者完成了为期48周的研究，4例(15.4%)患者退出研究。4例未完成48周治疗的患者统计排外，退出的原因包括疗效缺乏（安慰剂组）、不能坚持每周注射（80mg组）、结核感染（240mg组）和妊娠（240mg组）。22例完成试验患者中，安慰剂组5例、80mg组3例、160mg组 7例、240mg组 7例。22例患者中，22例(100%)服用皮质类固醇、8例(36.4%)服用免疫抑制剂和20例(90.9%)服用抗疟药 (见表1)。11例(50%)患者抗 ds-DNA抗体阳性。在基线期，各组间年龄、体重指数、泼尼松剂量、血清学和临床特征差异无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 泰它西普治疗狼疮反应情况 与安慰剂相对，泰它西普 80 mg、160 mg和240 mg可以显着降低SLE患者的疾病活动度（见表2、图1）。在第48周时，安慰剂组中无患者应答，而泰它西普80 mg、160 mg和240 mg组应答率分别有66.7%，85.7%和85.7%（表2和图1A）。80 mg组一名患者出现白细胞减少症，定义为一项BILAG A评分（表2）。在基线时，18例患者接受泼尼松（或同等剂量）＞7.5 mg/d （81.8%）（表 1）。 在第 48 周，33.3%80 mg组患者、57.1%160 mg组患者和28.6%240 mg组患者泼尼松剂量减少≥25%并降至≤7.5 mg/d（表2）。在所有组中均没有因泼尼松剂量而导致治疗失败。

在基线时，所有22例患者SELENA-SLEDAI评分均≥8。泰它西普治疗48周后，共有15名患者（80 mg 3例、160 mg 6例和240 mg 6例）较基线下降≥4分（表 2）。其中， 80 mg、160 mg和 240 mg组SELENA-SLEDAI中位数分别从基线13.5降低至6.3、6.9和5.1。而安慰剂组治疗后为11.8，与基线11.4相似（图1B）。SELENA-SLEDAI中位数评分的统计学差异始于80 mg组的第40周，160 mg组的第44周，240 mg组的第36周，并一直维持到第48周。同时，80 mg、160 mg和240 mg组PGA中位数分别从基线2.1显着降低至1.4、1.2和1.2；而安慰剂组为2.78，甚至高于基线2.1。但仅240 mg组在第36、40和48周PGA差异有统计学意义（图1C）。此外，各组24小时蛋白尿定量差异无统计学差异 (P值均＞0.05)。

2.3 血清学改变

图1 第48周SLE反应指数

2.3.1 泰它西普组CD19+B细胞比例下降 治疗48周后，泰它西普80 mg组的CD19+B细胞数量维持在基线水平中位数的 52.6%，160 mg组为27.?3%，240 mg组为54.2%，而安慰剂组为91.1%。80 mg组从第12周开始CD19+B细胞数量下降与安慰剂组差异具有统计学意义，160 mg组从第8周开始，240 mg组从第4周开始，并持续到48周（图2A）。

2.3.2 免疫学指标改变 在第48周，所有泰它西普剂量组补体C3水平均升高，80 mg组增加81.7%，160 mg组增加3.6%，240 mg组增加 30.9%，而安慰剂组降低8.7%。 80 mg组补体C3水平变化与安慰剂组相比在第28、32和44周差异具有统计学意义，而其他组则无明显差异（图2B）。在第48周，补体C4也观察到相似的结果，80 mg组、160 mg组、240 mg组分别增加了87.2%、64.4%和83%，而安慰剂组则增加了6.7%。80 mg组补体C4水平变化与安慰剂组相比在第28周和第44周差异有统计学意义，240 mg组补体C4水平变化在第12周和第20周差异有统计学意义，而160 mg组无显着差异（图2C）。

表1 基线期22例SLE例患者特征

在第48周，泰它西普 80 mg组的中位IgG水平比基线下降了10.5%，160 mg组下降40%，240 mg组下降39%，而安慰剂组降低了5%（图2D）。IgM安慰剂组、80mg、160mg和240mg分别下降6.6%、60%、74%和 77.5%（图 2E），IgA 安慰剂组、80mg、160mg和 240mg分别下降 4.3%、25%、69.3%和 73.5%（图 2F）。

在第48周，80mg组、160mg组和240mg组分别有33.3%、14.3%和28.6%抗ds-DNA抗体阳性患者转阴，而安慰剂组没有 (表2)。但ANA在各组中均无明显改变。

图2 第48周B细胞及免疫功能改变

2.3 安全性 如表3所示，显示了整个48周治疗期间发生的不良事件（TEAE）的发生情况。严重不良事件2例，1例240mg组患者（3.8%）患了肺结核并在第24周退组，1例160 mg组患者因左耳软组织感染住院并予静脉抗生素治疗，症状好转并完成试验。在22例患者中，有11例（50%）在治疗期间经历了一种或多种TEAE。最常见的TEAE是上呼吸道感染（23.5%），过敏性皮炎（9.1%）和带状疱疹（9.1%）。安慰剂组发生率往往低于160 mg和240 mg组。大多数TEAE为轻度或中度，可以通过抗感染治疗控制。试验期间无死亡病例。在任何剂量组中，均未观察到血液学（白细胞、血小板、血红蛋白）、血肌酐、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）相关变化（P均＞0.05）。研究期间，无患者出现免疫抑制剂的类型或剂量改变。

3 讨论

这是一项阴性对照的小规模回顾性分析，旨在评估泰它西普治疗中重度活动性SLE患者的疗效性及安全性。目前针对B细胞的SLE靶向生物治疗药物主要有利妥昔单抗（Rituximab）和贝利木单抗（Belimumab）。利妥昔单抗是一种针对CD20+B细胞的单克隆抗体，可用于治疗SLE，尤其是重症患者，但它会导致严重的血清反应[6]。一项系统综述显示，利妥昔单抗用于治疗SLE未能显示出确切的疗效。在过去的几十年里，只有贝利木单抗(一种通过结合可溶性的BLyS抑制B细胞存活的单克隆抗体)被批准用于治疗SLE[7]。在一项对147名患者进行的多中心观察性研究中，27%的患者在治疗6个月时出现失败。在贝利木单抗3期临床试验BLISS-52和BLISS-76.22中，仅显示58%和43.2%的患者出现应答[8]。在我们的研究中，与安慰剂组相比，我们观察到更大比例的SRI，泰它西普80mg、160mg和 240mg组 SRI分别为 66.7%、85.7%和85.7%。泰它西普的SRI比贝利木单抗的要高。因此，泰它西普有望成为一种有效治疗SLE的靶向生物药物。

表2 治疗48周22例SLE患者疗效评估

表3 受试者不良事件n(%)

在我们的研究中，泰它西普组CD19+B细胞总数和免疫球蛋白IgG、IgM和IgA水平降低，表明泰它西普通过阻断BLyS和APRIL干扰B细胞的存活和功能的机制发挥了良好的作用，而没有患者出现低丙种球蛋白血症。而阿塞西普（Atacicept），作用机制与泰它西普相似，在一项临床试验中仅入选6例患者，一名患者因低丙种球蛋白血症和严重感染导致死亡[9]。到目前为止，补体水平是最常用于评估SLE整体疾病活动性的血清学标志之一[10]。在我们的研究中，泰它西普组血清补体C3、C4水平显著升高，表明泰它西普可能更适合于基线期补体水平下降的SLE患者并能上调补体水平。另一个最常用于评估疾病活动性的血清学指标是抗ds-DNA抗体[10]。在我们的研究中，泰爱西普80mg组、160mg组和240mg组抗ds-DNA抗体阳性的患者分别有33.3%、14.3%和28.6%的比率转为阴性，而安慰剂组没有患者抗ds-DNA抗体转阴。这提示泰它西普可能适用于抗ds-DNA抗体阳性的SLE患者。在基线期，分别有40%安慰剂组患者、66.7%80mg组患者、57.1%160mg组患者、42.6%240mg组患者蛋白尿大于0.5g/24h。经过48周治疗后，各组之间蛋白尿定量差异无统计学意义。这提示泰它西普治疗狼疮性肾炎可能疗效欠佳。但由于受试者人数少且无肾脏病理类型，进一步结论有待深入研究。

SLE治疗的主要目标之一是减少皮质类固醇剂量，因为皮质类固醇引起的损伤增加了SLE患者的病死率[11]。我们发现，泰它西普80mg组、160 mg组和240 mg组泼尼松剂量减少≥25%且≤7.5mg/d的患者分别为33.3%、57.1% 和28.6%，而安慰剂组减少率为20%。同时，泰它西普组TEAEs发生率更低。这提示泰它西普可以减少皮质类固醇使用。

在本研究中，大多数TEAEs是可逆的，并通过抗感染治疗等可以解决。此外，泰它西普组和安慰剂组谷草转氨酶、谷丙转氨酶和肌酐没有显著差异。因此，泰它西普对肝肾功能正常SLE患者肝脏及肾脏无明显损害。同时，参与这项研究的患者都没有出现恶性肿瘤和死亡。而其他生物疗法，如贝利木单抗和阿塔西普，显示出较高的严重不良事件，包括恶性肿瘤和死亡[12，13]。而利妥昔单抗则出现显著的不良输注反应[14]。

尽管我们的研究有几个令人兴奋的发现，但仍有一些局限性，而且还不足以得出关于泰它西普疗效的决定性结论。本研究为IIb期临床研究且为单中心，受试者人数较少，可能存在统计偏差。标准疗法的使用可能会干扰泰它西普对真实临床结果的影响。本研究观察周期为一年，需要更长周期观察评估其远期副作用。此外，各组间未检测B细胞亚群、T细胞亚群、BLyS和APRIL浓度。然而，在SRI、B细胞、免疫球蛋白和补体水平改变观察到令人期待的趋势。这些初步数据将为III期临床试验提供有用的信息。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。