中晚期帕金森病患者睡眠相关低氧血症与认知障碍的相关性研究＊

程淑华，谈丹丹，程林，吴涛，聂红兵

（九江学院附属医院神经内科，九江 332000）

帕金森病（Pakinson’s disease，PD)是老年人常见的神经系统变性疾病之一，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要临床特征[1]，但其非运动症状也越来越引起人们的重视。帕金森病相关的睡眠障碍发病率较高可达38%-96.6%[2]，以RBD、RLS、睡眠低通气呼吸障碍、日间嗜睡等常见，但其睡眠相关低氧血症的报道较少。临床中，我们发现部分中晚期PD患者存在睡眠相关低氧血症，逐渐出现认知功能障碍，严重影响患者生活质量。中晚期PD患者存在睡眠期低氧血症，可能导致和加重患者认知功能的损害。本研究行多导睡眠检测（PSG）评估对中晚期PD患者的低氧血症水平、蒙特利尔认知功能评定量表（MoCA）评估认知功能，检测血清SOD、胱抑素C、CRP等，分析中晚期PD患者睡眠相关低氧血症与认知功能障碍的相关性，寻找相关影响因素，初步探讨发病机制，为临床干预提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月-2019年12月在九江学院附属医院就诊的中晚期帕金森病患者64例，其中PD睡眠相关低氧血症组24例，年龄51-82岁，平均年龄(66.04±8.75)岁，PD 非睡眠相关低氧血症组40例，年龄53-85岁，平均年龄(64.95±9.01)岁。本研究中晚期PD的纳入标准：⑴根据国际运动障碍协会 （MDS）2015年公布的最新诊断标准，临床确诊PD患者；⑵根据帕金森病Hoehn-Yahr分级，H&Y分级3级为中期，H&Y分级4级～5级为晚期。根据PSG和血气分析对本院住院的中晚期PD患者进行分组：睡眠相关低氧血症组和非睡眠相关低氧血症组。PD睡眠相关低氧血症组入组标准：⑴符合中晚期PD的诊断标准；⑵符合睡眠相关低氧血症的诊断：⑴多导睡眠监测(polysomnography，PSG)、睡眠中心外睡眠监测或血氧饱和度监测出现成人SPO2≤88%或儿童≤90%，时间≥5min；⑵无睡眠相关低通气。

1.2 研究方法 评估睡眠相关低氧血症：PSG检查前24h内，受试者禁止服用安眠药，禁饮酒、茶和咖啡。监测内容包括睡眠电活动(脑电图、肌电图、眼动图)、睡眠呼吸活动(口鼻气流、胸腹式呼吸活动度)、血氧饱和度等。主要监测指标包括最低血氧饱和度(Lowest Sa02，LSO)，S1，S2 期睡眠(睡眠 I期、睡眠II期)时间占总睡眠时间比例(%)，S3，S4期睡眠(睡眠III期、睡眠IV期)即慢波睡Urn(Slow Wave Sleep，SWS)时间占总睡眠时间比例(%)，REM 期睡眠即快速眼动睡眠 (Rapid eye movement Sleep，REM)时间占总睡眠时间比例(%)。所有监测结果均由固定的睡眠呼吸障碍诊疗中心医师分析、审定。监测时间为自晚上 10：00至次晨 6：30，共7.5h。 采集肝素抗凝的患者白天及夜间的股动脉血，进行血气分析。

评估认知功能：MoCA包括执行功能、注意与集中、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力8个认知领域的11个检查项目，其中视空间与执行功能5分 (其中画钟测验3分)，命名3分，记忆/延迟回忆5分，注意3分，计算3分，语言3分，抽象思维2分，定向6分，总分30分，MoCA总分≥26分为认知功能正常，得分越高说明认知功能越好。受教育年限＜12年者则加1分以校正教育偏差。评定时间为10min。

血清SOD、胱抑素C、CRP检测：清晨空腹抽取两组研究对象肘静脉血3 ml于抗凝试管中，1 h内置2000 r/min。低速离心机离心10 min，血清置-20℃冰箱中冷冻保存。采用南京建成生物工程公司提供的试剂盒，严格按照试剂盒说明要求测量血清SOD的浓度。血清CRP测定应用美国BeckMan公司的蛋白分析系统及配套试剂检测。胱抑素-C试剂由北京利德曼生化股份有限公司提供，采用免疫比浊法，检测仪器为贝克曼Au5800，操作按说明书。

1.3 统计学处理 统计学处理采用SPSS20.0进行数据处理和分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布的使用u检验，检验水准以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD睡眠相关低氧血症组（组1）与PD非睡眠相关低氧血症组（组2）血清 SOD、胱抑素 C、CRP比较，P值均＞0.05，无统计学差异。

表1 2组血清SOD、胱抑素C、CRP水平比较（）

表1 2组血清SOD、胱抑素C、CRP水平比较（）

注：1组为中晚期PD睡眠相关低氧血症组，2组为中晚期PD非睡眠相关低氧血症组

0.266 0.317 0.972变量 组1(n＝24) 组2(n＝40) P SOD(U/ml）胱抑素 C（mg/L）CRP（mg/L）167.36±21.31 0.96±0.25 2.47±2.14 172.84±17.34 0.91±0.23 3.17±4.45

2.2 认知功能评估 中晚期PD睡眠相关低氧血症组的MoCA评分为(23.33±3.21)，较非睡眠相关低氧血症组的高，差异有统计学差异（P＜0.05）。其中中晚期PD睡眠相关低氧血症组的视空间与执行功能评分为(3.48±1.13)，抽象理解评分为(1.50±0.75)，两者均明显高于对照组，P值分别为0.029和0.005，差异有统计学意义（见表2）。

表2 2组MoCA评分比较()

表2 2组MoCA评分比较()

注：组1为中晚期PD睡眠相关低氧血症组，组2为中晚期PD非睡眠相关低氧血症组，MoCA为蒙特利尔认知评估量表

项目 组 1（n＝24） 组 2（n＝40） P 0.03 0.029 0.992 0.065 0.089 0.005 0.795 0.411 MoCA总分视空间与执行能力命名注意力与计算能力语言抽象理解延迟回忆定向力21.25±4.21 2.71±1.37 2.79±0.51 5.00±1.22 2.50±0.72 0.92±0.78 1.42±1.67 5.92±0.28 23.33±3.21 3.48±1.13 2.83±0.39 5.55±0.71 2.75±0.59 1.50±0.75 1.38±1.25 5.78±0.62

3 讨论

PD是老年人常见的神经系统变性疾病之一，临床主要特征为运动症状及非运动症状，其非运动症状越来越引起人们的重视。研究表明，PD相关的睡眠障碍发病率较高可达38%-96.6%[2]。但目前国内外文献对PD睡眠相关低氧血症的报道均较少。睡眠相关低氧血症指由全身或神经系统疾病导致的睡眠期间低氧血症，且不能被其他睡眠相关呼吸疾病解释，患者可无临床症状，也可出现睡眠憋气、胸闷、睡眠质量损害及疲劳。临床上表现为睡眠期间持续存在的显著血氧饱和度下降，不伴睡眠相关低通气，通常由于通气/血流比失调、氧分压下降、动-静脉分流或上述综合因素所致[3]。我们对部分中晚期PD患者的临床观察发现，由于患者的全身肌张力障碍严重累及呼吸肌，或多巴制剂引起的呼吸速率和深度异常，均可出现睡眠相关呼吸低氧血症，甚至严重的呼吸衰竭。

本研究中，中晚期PD患者出现认知功能障碍。PD-CMI患者的总体认知功能及各认知领域均明显受损[4]。国内南方医科大学聂坤等[5]利用磁共振VBM技术分析帕金森病轻度认知障碍患者脑结构研究发现，PD-CMI的发生与局部脑区如额叶、边缘叶、内侧颞叶及基底节的萎缩相关，非痴呆PD患者脑边缘叶的萎缩与其记忆力受损有关，而额叶的萎缩与执行功能相关。国内臧福才等[6]研究发现伴低氧血症慢性阻塞性肺病对认知功能有一定影响，缺氧程度越重，认知功能障碍越明显。国外Zoya等[7]发现间歇性低氧及高氧训练等改善阿尔茨海默病患者的认知障碍。

本研究中，PD睡眠相关低氧血症组的认知障碍较PD非睡眠相关低氧血症组下降明显，具体表现在视空间与执行功能及抽象思维方面。研究表明，睡眠相关低氧血症与认知功能障碍的发生有关，SaO2＜90%、持续时间≥1%睡眠时间组的认知功能评分比对照组有明显下降（P＝0.003）[8]，认知功能障碍评分与最低血氧饱和度（LSO）呈正相关。睡眠相关低氧血症是皮层下脑白质缺血性高信号改变的独立影响因素[9]，对认知功能障碍的影响可能与脑白质慢性缺血改变有关。对神经肌肉疾病的研究也发现，部分疾病由于呼吸肌功能障碍导致存在夜间低氧血症，并与患者的缺血性认知功能障碍有关。例如，Park等发现肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者夜间低氧血症与认知功能障碍密切相关[10]。虽然对百草枯所致帕金森病模型小鼠的学习和记忆障碍的研究发现慢性间断性缺氧可加重模型鼠的学习和记忆障碍[11]，但是，目前关于中晚期PD患者睡眠相关低氧血症与认知功能障碍的相关性研究较少，其相关机制仍待进一步研究。

研究表明，呼吸暂停综合症的睡眠相关低氧血症可激活机体氧化应激和炎症反应等，如血清超氧化物歧化酶（SOD）下降、CRP 升高等[12，13]。 Wu Shu Qing等[14]对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的hsCRP和认知障碍的研究中发现，hsCRP可能在OSAHS的神经认知功能障碍中起着重要的作用，长期CPAP治疗可以使血清hsCRP浓度正常化，同时可部分逆转OSAHS患者的认知功能障碍。

氧化应激指体内生成的氧自由基超过了机体内源性抗氧化能力，失代偿引起组织氧化损伤的过程，在神经退行性疾病的发生发展中起重要作用。缺血性脑血管病的研究发现，脑组织局部供血障碍，可导致脑组织缺血缺氧损害，从而激活炎症反应，最终引起血清CRP增高、胱抑素-C升高[15]。王泉兰等[16]的研究也发现脑梗死后血管性认知功能障碍组患者的CysC水平明显增高，其血清胱抑素C水平与Moca得分均存在明显负相关。刘璇[17]的研究发现，PD患者HCY、CysC水平与认知障碍可能有关。本研究中，PD睡眠相关低氧血症组与PD非睡眠相关低氧血症组的SOD、胱抑素C及CRP无明显统计学差异，可能与样本量偏小有关。

本研究中两组间的血清SOD、胱抑素C、CRP之间无明显差异，但两组间MoCA差异有统计学意义，由此我们考虑是否可通过氧疗改善低氧血症进而改善认知障碍，提高患者生活质量。氧疗是否有效，有待进一步研究证实。