晚期肺癌分子靶向药疗效及评价标准的思考

段轶茜

江苏省南通市第三人民医院肿瘤科，江苏南通 226006

晚期肺腺癌患者经过一、二线化疗、EGFR-TKI（表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂）分子靶向治疗失败后，或晚期肺鳞癌患者拒绝化疗，尤其是EGFR野生型的肺腺癌患者，若ZPS（体力状况）评分在0～2分，且排除靶向药的禁忌证，后续的治疗可考虑抗肿瘤血管生成的靶向药联合中药治疗。现介绍该科使用阿帕替尼、安罗替尼联合中药治疗晚期肺癌的临床效果及其与疗效评价标准关联度的思考。

1 临床资料

病例1.患者杨某，男，71岁，2019年2月1日因“刺激性干咳，活动后胸闷气急”查胸腹部CT显示：左肺下叶癌（大小8.8×8.1 cm）伴肺内多发转移，两侧锁骨上窝、纵隔及两侧肺门淋巴结转移，左侧肾上腺转移，胸腔积液等。头颅MR示：左侧顶叶转移瘤 （长径约0.7 cm）。胸水涂片找到癌细胞。肺穿刺活检病理：腺癌。基因检测：EGFR野生型，TP53突变。诊断：左下肺癌cT4N3M1Ⅳ期 脑、肺、左侧肾上腺、两侧锁骨上窝、纵隔及两侧肺门淋巴结转移 腺癌。既往有“高血压”“糖尿病”“脑梗死”均10余年，平素血压控制在130/80 mmHg，“心房颤动”2年，20年前有“肺结核”病史，吸烟20余年。入院后除予胸水间断引流外，以参苓白术散+生脉散+沙参麦冬汤为主方，在主方的基础上加用五苓散和葶苈子30 g、桑白皮20 g、瓜蒌15 g、薤白15 g健脾利水、泻肺平喘，减少胸水引流的次数，减轻患者胸闷气急的症状。2019年3月26日予阿帕替尼 250 mg/d（国药准字 H20140103；规格：250 mg/粒，口服，疗程：1个月为1个疗程）分子靶向治疗。治疗2周后出现血压较前上升（BP：170/100 mmHg），将氨氯地平（国药准字H20113236；5 mg bid，口服，降压药疗程不定，是根据血压调整，一般是终生服用，除非低血压，不用降压药）加量后血压控制尚可。治疗1个月后出现手足综合征Ⅰ级，胸闷干咳较前缓解，未出现咯血、腹泻等。2019年4月27日 CT显示：左肺下叶癌（大小7.7×6.8 cm）伴两肺多发转移瘤部分缩小、囊变，两侧锁骨上窝、纵隔及两侧肺门多发淋巴结缩小；左侧肾上腺转移瘤（长径约1.2 cm），胸水较前减少。头颅MR提示脑转移瘤较前相仿。2019年5月25日CT显示：左肺下叶癌较前略减小（大小约7.2×6.8 cm），两肺多发转移瘤部分略增大，部分囊变明显，两侧锁骨上窝、纵隔及两侧肺门多发淋巴结较前缩小；左侧肾上腺转移瘤（长径约1.0 cm）。头颅MR提示脑转移瘤较前相仿。疗效评价为PR（部分缓解）。目前阿帕替尼仍在服用中，已用7个月，治疗期间ZPS评分稳定在2分，患者的OS（总生存期）延长了7个月。

图1 2019-03-26 阿帕替尼治疗前（A、B、C）、2019-04-27 阿帕替尼治疗后 1 个月（D、E、F）、2019-05-25 阿帕替尼治疗后 2 个月（G、H、I）胸部CT表现Figure 1 Chest CT findings of 2019-03-26 before apatinib treatment(A,B,C),2019-04-27 one month after apatinib treatment(D,E,F),2019-05-25 two months after apatinib treatment(G,H,I)

病例2.患者陆某，女，90岁，2017年12月5日因“咳嗽咳痰，活动后胸闷气喘”查 CT显示：左肺上叶癌（大小约3.2×2.7 cm）伴左侧胸膜转移，左侧大量胸腔积液，左肺下叶不张等。胸水涂片找到癌细胞，病理提示肺腺癌。基因 检 测 ：EGFR：Exon21 L858R 突 变 ，TP53：Exon8 突 变 。2018年1月29日予第一代EGFR-TKI吉非替尼 （易瑞可）250 mg/d （国药准字 H20163465； 规格：250 mg/粒，口服，1个月为1个疗程）分子靶向治疗。治疗1个月后出现手足综合征Ⅰ级，予地塞米松新霉素霜 （国药准字H44024185；20 g 1只膏药，3次/d，外用，疗程根据皮疹情况）对症处理后皮疹消退。口服吉非替尼1年，年内定期复查CT提示肺部病灶缩小，胸水减少。2019年2月25日患者胸闷气急、咳嗽加重，CT提示肺部病灶增大，基因检测：EGFR T790M突变。2019年3月8日改为第三代EGFR-TKI奥希替尼80 mg/d（国药准字J20180027；规格：80 mg/粒，口服，疗程：1个月为1个疗程）分子靶向治疗。治疗3个月后患者仍需端坐呼吸，症状未明显改善。2019年5月31日 CT显示：左肺上叶癌较前进展（大小约3.7×3.2 cm），左侧胸膜多发转移瘤，纵隔及左肺门淋巴结转移（最大约 2.1×1.7 cm），肝脏多发转移（最大长径约 0.7 cm），癌性淋巴管炎，左侧胸腔积液伴局部包裹。诊断：左上肺癌 cT3N2M1Ⅳ期 左侧胸膜、纵隔、左肺门淋巴结、肝转移腺癌，癌性淋巴管炎，左侧胸腔积液等。2019年6月10日改予阿帕替尼（国药准字H20140103；规格：250 mg/粒，口服，疗程：1个月为1个疗程）分子靶向治疗，由于该患者易出现恶心呕吐、腹泻等消化道症状，故予小剂量阿帕替尼125 mg/d。治疗2周后患者胸闷气急症状明显改善，基本能平卧。同时患者出现潮热自汗，在主方的基础上加用玉屏风散和五味子9 g、锻龙牡各30 g、广藿香12 g、浮小麦40 g、糯稻根40 g、瘪桃干30 g益气收敛止汗，潮热自汗明显改善。2019年7月22日CT显示：左肺上叶癌（大小约2.8×2.3 cm）及左侧胸膜、纵隔、左肺门淋巴结转移（最大约1.8×1.5 cm）均较前好转，肝脏转移灶较前相仿，左侧胸水减少。疗效评价为PR。目前阿帕替尼仍在服用中，已用4个月，治疗期间ZPS评分稳定在2分。患者在吉非替尼、奥希替尼分别耐药后，OS又延长了4个月。

病例3.患者何某，女，48岁，2015年8月5日因“咳嗽咳痰”查 CT显示：左肺下叶占位（大小 15.5×11.5×6.5 cm）伴纵膈多发淋巴结转移，左侧胸膜转移瘤，左侧第3肋骨内缘骨皮质虫蚀样骨质破坏，考虑受侵。2015年8月18日行左下肺叶切除术+左侧胸壁结节活检术，术后病理：左下肺中低分化腺癌，多发肺内转移，胸壁下见癌累及，胸膜侵犯（+），脉管侵犯（+），未见神经侵犯，支气管切缘未见癌累及。 免疫组化：瘤细胞 TTF-1（+），NapsinA（+），P63（弱+），P40（-），EGFR（++），Her-2（-），ALK-1（-），Ki-67（+20%）。基因检测：EGFR野生型。2016年9月出现胸背部疼痛，查CT显示：左侧胸膜转移较前进展，胸椎及左侧部分肋骨多发骨转移瘤，余转移灶相仿。2016年10月26日予阿帕替尼250 mg/d分子靶向治疗 （国药准字H20140103；规格：250 mg/粒，口服，疗程：1 个月为 1 个疗程）。治疗2个月后出现手足综合征Ⅰ级，自行缓解，未出现继发性高血压、蛋白尿、腹泻等不良反应。之后定期查CT示左侧胸膜等转移灶均较前相仿。2018年11月再次出现胸背部疼痛，2018年11月13日CT显示：左侧胸膜转移较前明显进展，左肺癌性淋巴管炎，余转移灶相仿。诊断：左下肺癌术后pT4N2M1Ⅳ期 骨、左侧胸膜、纵膈淋巴结转移 中低分化腺癌，左肺癌性淋巴管炎。2018年11月13日停用阿帕替尼。2018年11月22日予一线培美曲塞+顺铂（培美曲塞 0.6 d 1，0.2/支，国药准字 H20080176；静滴；顺铂 30 mg d1-3，30 mg/支，国药准字 H20033936；静滴，该化疗方案21 d为1疗程）方案化疗1周期。患者化疗后恶心呕吐、呃逆明显，先后予胃复安 （国药准字H14020782；10 mg/支，用 10 mg，肌肉注射，临时用）、托烷司琼（国药准字 H20060460；5 mg/支，用 5 mg，静滴，临时用）、奥氮平（国药准字 H20010799；10 mg/粒，用 2.5 mg，睡前口服，根据病情决定疗程）、安定 （国药准字H22022683， 10 mg/支，用 10 mg，肌肉注射，临时用）治疗后仍时有发作，严重影响了患者的食欲、睡眠，在主方的基础上加用旋覆代赭汤、芍药甘草汤、芦根30 g、姜竹茹6 g、丁香6 g、枇杷叶30 g、桔梗6 g宣通肺气，理气健脾，和胃降逆，治疗3 d后患者未再呃逆、呕吐。2018年12月26日患者拒绝进一步化疗，予三线安罗替尼12 mg/d（规格：12 mg/粒）分子靶向治疗，连用2周，停用1周，3周为1个疗程。用药2个月后出现手足综合征Ⅰ级，1级腹泻，均自行缓解。2019年6月11日CT显示左肺癌性淋巴管炎及左侧胸膜等转移灶均较前相仿，疗效评价为SD（稳定）。目前安罗替尼（国药准字 H20180004；12 mg/d，12 mg/粒，1 次/d，口服，连续服药 2周，停药1周，即3周为1个疗程）仍在服用中，已用10个月余，治疗期间ZPS评分稳定在1分。患者的OS延长了4年。

图2 2019-05-31阿帕替尼治疗前（A）、2019-07-22阿帕替尼治疗后1个月（B）胸部CT表现Figure 2.Chest CT findings of 2019-05-31 before apatinib treatment(A),2019-07-22 one month after apatinib treatment(B)

2 讨论

王子卿等[3]研究发现：沙参、黄芪、白术、茯苓等可提高Lewis肺癌小鼠的免疫功能，通过抑制VEGFR-2的表达起到抗肿瘤血管生成的疗效。该研究以参苓白术散+生脉散+沙参麦冬汤为主方润肺健脾。用药多选择药性甘平之品，尽量少用苦寒败胃、温燥伤津之品，基本不用虫类的抗癌中药。脾肺之气的顾护尤为重要，食纳不香或第1次口服中药汤剂的肺癌患者更应注意，否则患者会因口感不适不能坚持用药。通过辨证论治，中药能减轻患者的症状，改善食欲、睡眠，缓解其焦虑抑郁的情绪。提高肿瘤患者机体的免疫力和生活质量，明显延长生存时间是最重要的，是抗癌治疗的最终目标，也是分子靶向药物疗效评价的最重要标准。

图3 2016-3-16 阿帕替尼治疗前（A、B、C）、2017-02-23 阿帕替尼治疗后 1 年（D、E、F）、2018-10-23 阿帕替尼治疗后 2 年余（G、H、I）、2019-06-11 改为安罗替尼后半年（J、K、L）胸部CT表现Figure 3.Chest CT findings of 2016-3-16 before apatinib treatment(A,B,C),2017-02-23 1 year after apatinib treatment(D,E,F),2018-10-23 more than 2 years after apatinib treatment(G,H,I),and 2019-06-11 half a year after changing to anlotinib(J,K,L)

CHOI标准[4]不但能通过CT值反映肿瘤的密度，而且重视患者的症状有无改善。完全缓解（CR）：无新发病灶，原先的病灶完全消失；部分缓解（PR）：CT值下降不小于15%HU或最大长径缩小不小于10%；稳定（SD）：没有因肿瘤进展导致症状加重，不符合CR、PR、PD；疾病进展（PD）：有新发病灶，CT值不符合PR或最大长径增大不小于10%。CHOI标准比RECIST标准[5]有更好的敏感性及特异性，能更好地预测PFS及OS。抗肿瘤血管生成靶向药的疗效评价除了观察肿瘤直径的变化，更重要的是观察肿瘤的密度有无降低，患者的生存质量有无改善，寿命有无延长。RECIST标准仅评价肿瘤的直径，却缺乏对肿瘤密度的评价，未体现与OS的相关性，所以在评价抗肿瘤血管生成靶向药的疗效上，存在一定的局限性。而CHOI标准是以肿瘤的密度、大小以及症状的变化作为综合评价疗效的标准，癌灶内部坏死、空洞、囊变均可能提示治疗获益，与OS密切相关，可以更全面地反映抗肿瘤血管生成靶向药的疗效。

中医讲究整体观念，治疗应“以人为本”，不能仅仅依靠影像学去评价疗效，当遇到影像学难以精确分辨以及客观测量靶病灶大小的如病例3肺癌术后，那么患者症状的缓解，ZPS评分的改善要显著优于肿瘤的消退。

以上3个病例均证实了抗肿瘤血管生成靶向药联合中药对晚期肺癌的疗效。大部分患者出现的不良反应均能耐受，且口服靶向药相对于静脉化疗不良反应小。通过药物的干预、减量、甚至停药观察，不良反应如手足综合征、高血压等均能改善，使癌症患者长期带瘤生存，改善不适的症状，提高生活质量，显著延长生存期。姜珊等[6]研究：消岩汤可降低阿帕替尼治疗恶性肿瘤的不良反应发生率如蛋白尿(治疗组：16.02%，对照组：45.52%)、手足综合征(治疗组：8.25%，对照组：19.62%)。 许林利等[7]研究发现：中药能缓解阿帕替尼导致的蛋白尿的副作用，由原先的尿蛋白（+++）转为阴性。钟慧等[8]研究认为：苦参注射液可降低阿帕替尼的不良反应发生率10%低于对照组的40%。例如该文的第3例通过中药辨证论治，能够明显缓解分子靶向药导致的恶心呕吐的不良反应，总生存期延长了4年。但在临床上应选择合适的患者，不应选择PS评分差的患者，否则应用抗肿瘤血管生成靶向药会存在一定的风险。

通过以上临床病例的分析，需要进一步研究以下问题：肿瘤靶病灶缩小，OS是否一定获益；PFS获益，OS是否一定获益；疾病进展后生存期（SPP）是否对OS的影响更大；阿帕替尼能否成为EGFR野生型肺腺癌或肺鳞癌的一个有效靶向药；阿帕替尼提高吉非替尼、奥希替尼耐药后EGFR突变的肺腺癌的生存获益是否普遍；以上问题还需要临床不断探索、研究，从而找到针对肿瘤患者最适合的治疗方案。