以放射敏感性为基础的T3、T4 期鼻咽癌个体化颅底同期加量放射的治疗

王晓莉，丁 婷，余 婷

（云南省肿瘤医院放射治疗科，云南昆明 650118）

鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮细胞的肿瘤，在亚洲尤其是中国南方是一种常见的恶性肿瘤[1]。因为鼻咽癌的解剖位置和具有高度放射敏感性，故放射治疗成为鼻咽癌标准的治疗方法[2]。目前，考虑到鼻咽部与许多重要器官的距离，在保留保护重要器官的同时为肿瘤和淋巴结提供足够的剂量成为了一个挑战[3]。鼻咽癌的5 a 生存率虽可达80%以上，局部复发仍然是治疗失败的主要原因之一，尤其是T3、T4 期鼻咽癌的复发率可高达41.3%，而颅底就是放射治疗失败导致复发的常见部位[4]。在鼻咽癌的常用放疗方案中，颅底为低剂量区，如果使用60 Co 照射，即使照射野上界提高到颅底线上3 cm，颅底也仅达80%～85% 的等剂量曲线[5]。此外，放射治疗失败的原因还与患者的放射敏感性密切相关。而细胞周期就是放射敏感性的关键影响因素[6]。并且有研究表明[7-8]，CDK（CDK4/6） 参与细胞周期的进程，对于细胞周期的调控具有重要作用。通过测定CDK4/6，可以为判断肿瘤细胞放射敏感性提供依据。因此，本研究针对有颅底骨质破坏的T3、T4 期鼻咽癌患者，根据其对放射治疗的敏感程度，制定个体化的放疗方案，探究其在局控率、放疗所致毒副反应方面的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 患者入组标准（1） 云南省肿瘤医院2015年5 月至2017 年12 月收治的经病理组织学确诊的初治鼻咽癌患者；（2） 按照第八版AJCC 指南分期为T3、T4 期，且鼻咽MR 显示至少颅底≥2 个亚临床部位（左右侧枕骨斜坡、岩尖、蝶骨基底部、翼突基底部、翼腭窝和蝶窦、海绵窦、颅内各为一个亚临床部位） 受侵犯的患者；（3） 年龄18～70 岁；（4） KPS 评分≥70；（5） 患者脑、肝、肾、肺功能，血象和心电图在正常范围内；（6） 患者同意参加研究并签署《知情同意书》。

1.1.2 患者排除标准（1） 鼻咽MR 显示有严重颅底颅内侵犯或颈椎侵犯，调强同期颅底加量照射技术无法有效避开和保护脑干、脊髓、晶体或颞叶受照体积过大（颅底野有效照射面积≥20 cm2）；（2） 病理类型为鼻咽腺癌或其它非鳞状细胞癌的患者；（3） 经影像学证实有远处转移患者；（4） 既往患过脑瘤曾经做过脑部放射治疗的患者；（5）合并有脑部和其它全身严重并发症的患者，如脑梗塞、脑出血和糖尿病等；（6） 孕妇和哺乳期妇女；（7） 合并其它恶性肿瘤或严重内外科疾病预计生存期≤2 a 的患者；（8） 拒绝参加本临床研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 放疗方法所有病例均采用6MV 的X 线行根治性放疗，采用CT 模拟定位，放疗设备选用我院3 号机IMRT：美国瓦里安（ClinaciX）。本研究中，靶体积GTVnx 为MRI 图像显示的鼻咽原发肿瘤及侵犯区域，GTVnd 为MRI 或CT 图像显示的肿大淋巴结。危及器官包括脊髓、脑干、眼球、颞叶、中耳和颞颌关节等。研究组GTVnx 处方剂量为69.96 Gy/33 次，每次剂量2.12 Gy，每天照射1次，每周连续照射5 次，从放疗第16 次开始，全部患者行颅底同步加量GTVboost2.4 cGy/次，共18次，颅底区总剂量为75 Gy。对照组GTVnx 处方剂量为69.96 Gy/33 次，每次剂量2.12 Gy，每天照射1 次，每周连续照射5 次，不进行颅底加量照射，至放疗结束。

1.2.2 化疗方法诱导化疗：放疗前行TP 化疗方案：多西他赛75 mg/m2×d1+奈达铂75 mg/m2×d2～4，静脉点滴，2～3 周期。

同步化疗：奈达铂40 mg/d，静脉点滴，放疗期间每周1 次，进行4 个周期。

1.3 CDK4、6 的测定

首先，将患者病灶部的石蜡切片脱蜡；然后，用免疫组化笔画圈，消除内源性过氧化物酶后过夜孵育。接着，在37℃温度条件下，孵育1 h，等待DAB 显色；最后，分别依次放置于浓度为70%、80%、90%、95%、100%I、100%II 的乙醇中进行脱水和封片，并用正置光学显微镜CX40 进行观察，完成图像采集和分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（） 表示，组间比较采用t检验；计数资料用百分比表示，采用卡方检验或Fisher 确切概率法进行比较，用Kaplan-Meier和log-rank 法计算和比较两组的局控率。检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

图1 CDK4、6 测定阴性结果Fig.1 CDK4,6 test negative result

2.1 CDK4、6 测定的结果

用正置光学显微镜CX40 进行观察，若视野中细胞染色为蓝色的为CDK4、6 测定结果阴性（图1），若视野中细胞染色中出现褐色的为CDK4、6测定结果阳性（图2）。两组患者的临床资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

图2 CDK4、6 测定阳性结果Fig.2 CDK4,6 positive results

表1 两组患者的临床基线特征比较（）Tab.1 The baseline clinical characteristics of the nasopharyngeal carcinoma patients in two group （）

表1 两组患者的临床基线特征比较（）Tab.1 The baseline clinical characteristics of the nasopharyngeal carcinoma patients in two group （）

2.2 1、2 a 颅底肿瘤野内局部控制率

研究组1、2 a 局控率分别为96.7%、90.0%，对照组分别为93.3%、80.0%，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组的中位复发时间为20 个月，对照组为22.5 个月，差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。

2.3 转移情况

研究组发生远处转移5 例（16.7%），其中骨转移2 例，肝转移2 例，骨和肝脏同时发生转移1例；对照组发生远处转移6 例（20%），其中骨转移1 例，肝转移3 例，肝脏和肺脏同时发生转移2例。两组转移率之间的差异无统计学意义（χ2=3.554，P＝0.470）。

2.4 放疗所致毒副反应

在放疗所致的毒副反应当中，研究组（个体化颅底加量组） 中各项不良事件的发生率较对照组（常规放疗组） 未显著增多，且无统计学意义（P＞0.05）。并且，研究组放射性脑损伤发生率为6.67%（2/30）。对照组为3.33%（1/30），两组之间的差异无统计学意义（χ2=0.351，P＝0.554），见表2。

2.5 随访情况

最后随诊时间为2019 年12 月，全部病例随访至2 a。其中，研究组中有1 例患者因鼻咽部大出血于放疗结束后6 个月死亡。

图3 两组患者的局控率曲线Fig.3 Local control rate of the nasopharyngeal carcinoma patients in study group and control group

表2 两组患者局控率的比较（n）Tab.2 Comparison of local control rates between the two groups （n）

表3 两组患者出现不良事件的比较（n）Tab.3 Adverse events noted in patients treated in study group and control group （n）

3 讨论

鼻咽癌（NPC） 是对人类健康影响最大的恶性肿瘤之一，在所有头颈恶性肿瘤中，其发病率和死亡率均位居首位[9]。由于鼻咽癌的解剖位置和许多关键器官的邻近使鼻咽癌的放射治疗要求非常高[10]。因此，对于残余肿瘤放射治疗的失败率为7%～13%，复发肿瘤的失败率可达15%～58%[11]。在T3、T4 分期的鼻咽癌患者当中，局部复发仍是治疗失败的首位原因。其原因与颅底部位的照射剂量较低有关[12]。颅底骨质在放疗时对剂量衰减的影响比较大。因为其骨质致密，相对密度可高达1.8，由于组织不均匀性的影响，等剂量线将向表面方向移动，即向颞叶等脑组织移动，从而导致骨吸收剂量下降约5%[13]。虽然鼻咽癌是放射敏感性的，放疗或放疗联合化疗是主要的治疗策略。但是，这两种方式通常都伴随着并发症，并且对放射疗法的后天抵抗是有效鼻咽癌治疗的重大障碍[14]。放射治疗的疗效受到抗辐射性的限制，这仍然是实现长期生存的主要障碍[15]。并且，大约有30%的鼻咽癌在放疗后由于放射抵抗而发生局部复发和远处转移，这是许多患者治疗成功的主要障碍[16]。因此，结合放射敏感性对T3、T4 分期鼻咽癌患者进行个体化的治疗是大势所趋。在本研究中，结果显示，研究组的1、2 a 局控率比对照组分别提高3.4%、10%，中位生存期比对照组延长2.5 个月。以上差异均具有统计学意义（P＜0.05）。在放疗所致的副反应当中，研究组（个体化颅底加量组） 中各项不良事件的发生率较对照组（常规放疗组） 没有显著增多，且无统计学意义（P＞0.05）。因此，对于有颅底骨质破坏的T3、T4 期鼻咽癌患者，根据放疗敏感性对其进行个体化的颅底同期加量放射治疗，可以提高患者的局控率，并且未增加放射性毒副反应的发生。这对于临床治疗有颅底骨质破坏的T3、T4 期鼻咽癌患者提供了一定的临床经验。