胸腔积液-血清中铁蛋白比值及梯度在AD-MPE与TPE 中的诊断价值

李锐成，林 芳，刘昕阳，范艳妮，张惠中，董 轲

（1） 空军军医大学第二附属医院唐都医院检验科；2） 信息科，陕西西安 710038）

临床中，胸腔积液（pleural effusion，PE） 是肺部疾病的常见并发症，但以肺腺癌（malignant pleural effusion associated with lung adenocarcinoma，AD-MPE） 和结核性胸腔积液（tuberculous pleural effusion，TPE） 最为常见和最难区分。

铁蛋白常用于肿瘤的治疗监测和预后评估，由于其低特异性很少用于肿瘤的鉴定和诊断。此外，到目前为止，尚未有关于将胸腔积液-血清铁蛋白的比值（ratio of pleural effusion-serum ferritin，RFRT） 和梯度（gradient of pleural effusion-serum ferritin，GFRT） 用于区分AD-MPE 患者和TPE 患者的研究。该研究通过检测血清铁蛋白（ferritin in serum，SFRT） 和胸腔积液铁蛋白（ferritin in pleural effusion，PFRT）水平，计算出RFRT（SFRT/PFRT） 和GFRT（PFRT -SFRT），对此四项指标进行AD-MPE 和TPE 两组间比较分析，探索单一或多项指标联合检测的诊断性能，为二者疾病的鉴别诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017 年09 月 至2018 年12 月就诊于唐都医院诊断明确的99 例AD-MPE（男50 例，女49 例，年龄37～88 岁，平均（65.09±11.51） 岁和77 例TPE（男44 例，女33 例，年龄38～90岁，平均（61.77±13.31） 岁，为研究对象，两组在性别和年龄方面均无统计学差异（P=0.767，0.708）。纳入标准为：所有患者均为初诊，临床资料完备，未经过抗肿瘤和抗结核治疗，皆通过组织病理学、细胞学或实验诊断学确诊。排除标准为：入院前有手术及放化疗史，标本不合格，有严重心肝肾功能不全。该研究通过了空军军医大学第二附属医院医学伦理委员会的批准（TDLL-20170924）。

1.2 试剂和仪器

铁蛋白检测采用电化学发光法，仪器为德国罗氏E-601 型电化学发光自动分析仪，试剂由德国罗氏厂家提供。

1.3 统计学处理

资料采用SPSS 软件分析。SFRT 和RFRT 的数据经对数值转换后服从正态分布，以表示，两组间的比较采用独立样本t 检验。FRT 和GFRT 数据以M（P25，P75） 表示，两组间的比较采用Mann-Whitney U 检验。绘制ROC 曲线比较四项单项指标和联合诊断的诊断性能。Youden 指数（YI）最大值时确定最佳截断值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四项指标在两组中的结果比较

SFRT、PFRT、GFRT 和RFRT 的结果比较如表1 所示，AD-MPE 组与TPE 组四项指标的差异均有统计学意义（P均＜0.01）。SFRT 和RFRT 均值分别为2.20 vs 2.48 和0.87 vs 0.50。PFRT 和GFRT 的中位数分别为1488.00 vs 931.70 和1162.90 vs 627.43。AD-MPE 组PFRT、GFRT 和RFRT 水平显著高于TPE 组（P均＜0.01），而TPE 组SFRT 水平显著高于AD-MPE 组（P＜0.01），见图1。

2.2 四项指标在两组中的诊断性能比较

为了进一步明确SFRT、PFRT、GFRT 和RFRT 在鉴别AD-MPE 和TPE 中的鉴别诊断价值，采用ROC 曲线分析确定四种指标诊断AD-MPE 的效能和最佳界值（表2，图2）。四项指标中，GFRT 特异性最高（90.90%），而RFRT 的敏感性、特异性、YI 和AUC 均明显高于其它三项指标，有最高诊断性能。

2.3 四项指标在两组中的联合诊断

用ROC 曲线分别对四项指标的不同组合在诊断AD-MPE中的效能进行分析：（1）GFRT+RFRT 的敏感性最高（83.12%）；（2）SFRT、PFRT 和GFRT 三者联合检测的诊断性能大大提高（敏感性和特异性均大于70%，YI 大于0.5，AUC 大于0.7）；（3） 四种指标同时联合后所得到的诊断性能虽有很大提高，仍低于RFRT，见表3、图2。

表1 四项指标在AD-MPE 和TPE 中的结果比较[/M(P25,P75)]Tab.1 Levels of each mark in AD-MPE and TPE[/M(P25,P75)]

图1 SFRT、PFRT、GFRT 及RFRT 在两组中的结果比较Fig.1 Comparison of the levels of four single indicators in two group

表2 四项指标在两组中的鉴别诊断性能Tab.2 The diagnostic performance of four indicators in distinguishing AD-MPE and TPE

表3 四项指标联合诊断在两组中的鉴别诊断性能Tab.3 The AUC of four indexes for predicting TPE and AD-MPE in jointly detection

图2 四项指标单项和联合鉴别诊断AD-MPE 和TPE 的ROC 曲线Fig.2 The ROC curves of single and joint detection for distinguishing AD-MPE and TPE

3 讨论

PE 的病因学诊断在临床实践中一直是个挑战，特别是在区分AD-MPE 和TPE 方面，因为涉及的治疗和预后有很大的不同[1]。考虑到无创、经济、简便的特点，生化免疫检测是临床初步鉴定胸腔积液性质的最常用方法[2]。作为体内储存铁的可溶性组织蛋白，SFRT 常用于贫血的诊断和恶性肿瘤的治疗监测和预后评估，SFRT 水平升高是晚期NSCLC 患者生存不良的独立预后因素[3-5]。Lee[6]研究发现SFRT 与血红蛋白之比是非小细胞肺癌进展的潜在因素，与生存时间直接相关，可作为独立预后指标。最近的研究表明，血清铁蛋白是一种多功能蛋白，除了其在铁存储中的作用外，还具有抗氧化，抗炎和抗癌作用。SFRT 水平升高与病理性免疫抑制，增殖和血管生成有关[7-8]。一些研究人员认为，铁蛋白是一种急性时相反应蛋白，而肺癌和结核病本身可以引起严重的炎症，因此在两种疾病中它都会升高[9-11]。这可能是在本项研究中SFRT在两组之间表现出较一般的诊断性能的原因。

关于AD-MPE 和TPE 鉴别诊断中涉及SFRT的文献也有报道[12]，但涉及到PFRT、GFRT 和RFRT 的文献却鲜有报道。肺腺癌细胞和肿瘤相关的巨噬细胞将大量的铁蛋白分泌到血液和PE 中，而SFRT 很容易被肝脏通过血液循环降解[13]。然而，PFRT 由于分子量大，极难被降解，导致其水平比血清高得多[14]。在本研究中，77 例TPE 患者中，只有两例患者的PFRT 水平低于SFRT，其余75 例TPE 患者和99 例AD-MPE 患者的PFRT 水平均高于SFRT，证实了上述观点。AD-MPE 组与TPE 组的SFRT、PFRT、GFRT、RFRT 差异均有显著性意义（P均＜0.01）。AD-MPE 组PFRT、GFRT 和RFRT 显著高于TPE 组（P均＜0.01），而SFRT 则相反。TPE 是一种炎症反应，结核分枝杆菌及其代谢产物侵入胸腔，导致大量蛋白质、炎性细胞、纤维素等物质产生[15]。炎症也是肿瘤微环境中的一个关键因素，越来越多的炎症和肿瘤分子机制表明，肺腺癌的炎性微环境导致肿瘤细胞增殖、血管生成、转移和肿瘤免疫逃逸[16-17]。也就是说，虽然AD-MPE 和TPE 都有炎症反应，但导致铁蛋白升高的机制可能不同。

通过ROC 曲线分析，在SFRT、PFRT、GFRT和RFRT 单项检测对AD-MPE 和TPE 的诊断性能中，GFRT 在最佳临界值为436.05 μg/L 时有最高特异性（90.90%），而RFRT 最佳临界值为0.62时，其敏感性、特异性、YI 和AUC 均明显高于其它三项指标，有最高诊断性能。提示GFRT 和RFRT 可作为鉴别AD-MPE 和TPE 的良好指标。而在四项指标联合检测共生成的11 种联合模式中，联合检测较单独检测显著提高了诊断性能，GFRT+RFRT 模式的敏感性最高（83.12%），PFRT+RFRT 和PFRT+GFRT+RFRT 模式的特异性最高（82.83%），但SFRT+PFRT+GFRT+RFRT 模式没有达到预期的最佳诊断效果。因此，单项RFRT 检测的诊断性能不仅优于其它三项指标，同时也优于11 个联合模式中的任一模式，在鉴别AD-MPE 和TPE 方面具有较好的诊断价值。此外，在结合GFRT 的高特异性的情况下，RFRT 与GFRT 联合应用可显著提高AD-MPE 和TPE 的鉴别诊断性能。

综上所述，RFRT 虽然是鉴别诊断AD-MPE 和TPE 的良好指标，但也需要结合其他指标，尤其是GFRT，可以显著提高诊断准确性，降低误诊率。由于肺炎导致的胸腔积液在临床中也占有一定比例，但因样本量较少未被纳入本次研究中。因结核为特异性炎症，区别于一般性感染，炎症性质引起的偏倚必然存在，后期笔者将增加肺炎性胸腔积液样本量，进一步探讨铁蛋白在胸腔积液鉴别中的临床应用价值。