基于ESPEN标准探讨四种营养筛查工具对肝细胞肝癌患者的营养评估及预后价值

方亮 熊晓云 方路 黄跃英 杜晓红 王恺 朱燕珍 李欣

南昌大学第二附属医院（南昌330006）

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，占原发性肝癌的75% ～85%，预后较差［1］。虽然HCC 患者有多种治疗方案，但其临床结果仍然很差，即使是接受根治术治疗的HCC 患者，其5年复发率高达70%，总体生存率和无复发生存率普遍较低［1-3］。因此，确定可靠预后因素来确定高复发风险和高死亡率的HCC 患者至关重要，特别是对于接受根治术HCC 患者。

除肿瘤特征外，越来越多证据表明［4］，营养状态在癌症预防、治疗及预后中起着关键作用，如胃癌［5］、肺癌［6］及HCC 患者［7］中均观察到营养状态与生存时间显著相关。重要的是，较其他癌症患者，HCC患者营养不良发生风险更高［8］。尽管营养风险评估表（nutritional risk Screening 2002，NRS-2002）、营养不良通用筛查表（malnutrition universal screening tool，MUST）、患者主观整体评估表（patient-generated subjective global assessment tool，PG-SGA）、控制营养状态评分（controlling nutritional status，CONUT）在癌症患者营养状态评估中被广泛使用［5，9-10］。但是，目前还没有确定何种营养筛查工具对HCC 患者营养筛查是最有效的。此外，缺乏营养不良普遍定义导致各种营养筛查工具结果比较具有不准确性及科学性。欧洲临床营养与代谢学会（european society for clinical nutrition and metabolism，ESPEN）提出一种营养不良的诊断标准［11］。在缺乏独立评估参考标准时，很难去评估何种营养筛查工具适合HCC 患者，而ESPEN 提出营养不良定义标准为评价和比较营养筛查工具提供参考标准。

因此，本研究旨在评估四种常见的营养筛查工具与ESPEN 营养不良诊断标准的一致性，并对HCC 患者预后进行相关研究，旨在寻找一种最有效的营养筛查工具。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院在2014年1月至2017年1月期间就诊的HCC 患者。所有患者营养筛查于入院24 h 内进行。纳入标准：（1）病理组织学或影像学检查（CT/MRI 扫描）诊断为HCC 患者；（2）符合《肝细胞癌外科治疗方法的选择专家共识（2016年第3 次修订）》中的肝切除术适应证［12］；（3）年龄＞18 岁。排除标准：（1）严重的慢性肺病或心力衰竭；（2）重度贫血或急、慢性感染；（3）急诊手术者，如肝肿瘤破裂；（4）由于数据收集困难，无法完成营养评估的患者；（5）拒绝参加本研究的患者。最终纳入患者245 例HCC 患者。其中，男185 例，女60 例；年龄45～76 岁，平均（62.58±9.66）岁。本研究经我院伦理委员会通过且获得批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集入院后收集患者基本资料，包括：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、肝硬化病史、Child-Pugh 分级、肿瘤最大直径、肿瘤数量、肿瘤分期。

1.2.2 营养评估（1）NRS-2002：包括近期体重变化、饮食摄入变化、BMI、疾病严重程度、年龄（如年龄≥70岁，在总分基础上加1分）。总分0 ～7分，营养正常：＜3分，营养不良：≥3分。（2）MUST：包括BMI、体质量下降程度、疾病所致的进食量减少。0 ～6 分；0 营养正常：≥1营养不良。（3）PG-SGA：包括体质量丢失评分、疾病状态评分、代谢应激评分、体格检查部分评分。总分0 ～35 分。分为3 个等级：A级（0 ～3分），营养正常：B 级（4 ～8 分），中度营养不良：重度营养不良：C级（≥9分）。便于比较将B 级、C 级定义为营养不良。（4）CONUT：包括白蛋白、总胆固醇、总淋巴细胞计数三个指标，总分0 ～12 分；CONUT ≤2 营养正常，CONUT ≥3 分营养不良。（5）新ESPEN 标准：营养不良：BMI ≤18.5 kg/m2；或体质量减少＞10%（时间不限）或3 个月时间里体质量减少不少于5%；BMI ＜20 kg/m2（年龄＜70 岁）或＜22 kg/m2（年龄≥70 岁）。

1.2.3 随访患者临床资料均登记并记录。术后1、3、6 个月门诊复查，之后每6 个月复查。随访检查包括肝功能及影像学检查。当CT 和（或）MRI显示HCC 典型放射学新病变特征时诊断为复发。无复发时间定义为手术日至临床诊断肿瘤复发时间。总生存率定义为术后到随访末期或者死亡的时间。

1.3 统计学方法本次研究所的数据采用SPSS 21.0 统计学软件进行处理。计数资料用例（%）表示，采用χ2检验比较。计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验比较，非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示，采用非参数秩和检验。四种营养筛查工具诊断结果采用诊断试验四格表运算并采用一致性检验。无复发生存率及总生存率的独立危险因素采用单因素及多因素Cox比例风险回归分析，计算HR值。不同营养状态的无复发生存率及总生存率差异采用Kaplan-Meier中的Log-rank 检验进行统计分析。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 245 例HCC 患者临床资料见表1。

2.2 四种营养筛查工具与ESPEN 标准的一致性检验结果根据营养不良诊断标准，NRS-2002：营养正常144 例（58.8%），营养不良101 例（41.2%）；MUST：营养正常130 例（53.1%），营养不良115 例（46.9%）；PG-SGA：营养正常98 例（40.0%），营养不良147例（60.0%）；COUT：营养正常134例（54.7%），营养不良111 例（45.3%）。根据ESPEN 标准，营养不良157例（64.1%），营养正常88例（35.9%）。根据ESPEN 标准评估结果，NRS-2002、MUST、PG-SGA、CONUT 的Kappa 值分别为：0.339、0.426、0.483、0.483（P＜0.05）。

表1 245 例HCC 患者临床资料Tab.1 Clinical data of 245 HCC patients x±s

2.3 五种营养筛查工具预后分析五种营养筛查工具的生存分析均表现出一致性：营养不良的HCC 患者无复发生存率及总体生存率均低于营养正常的HCC 患者（Log-rankP＜0.05），见图1、2。

2.4 245 例HCC 患者无复发生存时间及总体生存时间危险因素分析单因素Cox 比例风险回归显示：BMI、肝硬化（是）、肿瘤数量（多发）、肿瘤分期（Ⅱ-Ⅲ）、ESPEN 标准（营养不良）、NRS-2002（营养不良）、MUST（营养不良）、PG-SGA（营养不良）、CONUT（营养不良）是HCC 患者复发的危险因素（P＜0.05）。多因素Cox比例风险回归显示：BMI、肝硬化（是）、肿瘤分期（Ⅱ-Ⅲ）、ESPEN 标准（营养不良）、PG-SGA（营养不良）、CONUT（营养不良）是HCC患者复发的独立危险因素（P＜0.05）。见图3、4。

单因素Cox 比例风险回归显示：年龄、肝硬化（是）、肿瘤分期（Ⅱ-Ⅲ）、ESPEN 标准（营养不良）、NRS-2002（营养不良）、MUST（营养不良）、PG-SGA（营养不良）、CONUT（营养不良）是HCC 患者死亡的危险因素（P＜0.05）。多因素Cox 比例风险回归显示：肝硬化（是）、ESPEN 标准（营养不良）、PGSGA（营养不良）、CONUT（营养不良）是HCC 患者死亡的独立危险因素（P＜0.05）。见图5、6。

3 讨论

在HCC 患者中，营养不良是一个值得关注的临床问题但被忽略。理论上，营养不良和免疫状态可以作为HCC 根治术患者预后的预测因素［13］。但是，对于HCC 患者的营养支持措施在目前治疗指南中没有得到充分认识，营养不良筛查也没有在常规基础上进行。本研究首次将ESPEN 标准诊断引入HCC 患者的营养状态评估中并根据这一标准对NRS-2002、MUST、PG-SGA、CONUT 进行评估。结果表明四种营养筛查工具的一致性较好，其中COUT 与ESPEN 标准的Kappa 最高。进一步研究，PG-SGA、CONUT 是HCC 患者复发及死亡的独立危险因素。这项研究结果为HCC 患者的营养筛查提供一个有效工具。根据本研究结果，笔者推荐COUT 作为HCC 患者术前营养筛查工具并根据筛查结果进行相应的营养支持。

图1 四种营养筛查工具无复发生存率的生存曲线Fig.1 Survival curves of relapse-free survival of the four nutritional screening tools

图2 四种营养筛查工具总体生存率的生存曲线Fig.2 Survival curves of the overall survival rates of the four nutritional screening tools

图3 HCC 患者复发的单因素Cox 比例风险回归结果Fig.3 Single Cox proportional hazard regression results of HCC recurrence in patients

图4 HCC 患者复发的多因素Cox 比例风险回归结果Fig.4 Multivariate Cox proportional hazard regression results of HCC recurrence in patients

图5 HCC 患者死亡的单因素Cox 比例风险回归结果Fig.5 Single-factor Cox proportional hazard regression results for HCC death

图6 HCC 患者死亡的多因素Cox 比例风险回归结果Fig.6 Multivariate Cox proportional hazards regression results for death of HCC patients

本研究ESPEN 标准、NRS-2002、MUST、PGSGA、COUT 评估营养不良患病率分别为64.1%、41.2%、46.9%、60.0%、45.3%。无论是ESPEN 标准还是四种营养筛查工具，HCC 患者中近50%存在营养不良。HCC 患者营养不良发生率较高的主要原因：（1）癌症恶病质的分解代谢和生理作用导致能量和蛋白质需求增加［14］。（2）饮食摄取不足和体力活动减。其中，饮食摄取不足主要是由于胃肠道症状、厌食症、味觉障碍造成的。厌食症可能是由HCC 患者中厌食激素因循环细胞因子增加而增加引起的［15］。恶心、呕吐和早期饱腹感通常与腹内压力有关。味觉障碍可能是由HCC 患者缺锌引起的。（3）HCC 患者存在营养物质的吸收不良。肝脏是参与营养物质代谢的中心器官，HCC 严重损害肝功能，存在代谢异常。如脂肪吸收障碍、糖代谢异常（外周胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝糖原合成受损），继发于胆汁酸减少，胆汁淤积性肝病，促进氨基酸、甘油、丙酮酸和乳酸的糖异生［16］。（4）大多HCC 患者伴有肝硬化病史，而肝硬化是HCC 患营养不良一个常见原因［17］。更为重要的是，肝切除术虽然是HCC 治疗主要手段，但也会导致HCC 患者术后代谢、内分泌、神经内分泌和免疫系统功能的一系列变化，使得HCC 患者术后整体营养状态可能普遍变差［18-19］。因此，术前评估HCC患者营养状态可能有利于完善围手术期治疗方案及改善预后。

五种营养筛查工具生存分析结果显示营养不良的HCC 患者无复发生存率及总体生存率均低于营养正常的HCC 患者。进一步分析证实ESPEN 标准（营养不良）、PG-SGA（营养不良）、CONUT（营养不良）是HCC 患者复发及死亡的独立危险因素。PG-SGA 是种较为完整、复杂的营养评估方法，包括体重丢失评分、疾病状态评分、代谢应激评分、体格检查部分评分。李春蕾等［20］学者认为PG-SGA是一种较为准确筛查HCC 患者营养不良的工具。HUANG 等［10］学者证实PG-SGA 是预测HCC 患者肝切除术后并发症的有效预测工具。但是，PG-SGA评估内容多、操作费时，临床运用极为复杂［20］。CONUT 是由白蛋白、总胆固醇和总淋巴细胞计数构成，可以预测胃肠道肿瘤预后，尤其是亚洲患者［21］。最近一项循证医学研究证实CONUT 与术后并发症及肝功能储备相关［22］。本研究尽管证实ESPEN 标准、PG-SGA 和CONUT 均能评估HCC 患者术前营养状态并与预后具有相关性，但是基于与ESPEN 标准的Kappa 值及临床高效性，我们推荐采用CONUT 作为HCC 患者术前常规营养筛查工具。

本研究存在几个局限性，首先ESPEN 标准、NRS-2002、MUST、PG-SGA 内容中包括BMI，事实上在获得HCC 患者BMI 时，部分来源于患者或家属回忆；另外，一小部分HCC 患者存在腹水，可能对BMI 结果产生影响。最后，四种营养筛查工具是在同一时间进行，可能对对患者产生一定的相互干扰。因此，CONUT 是否可以作为HCC 患者术前营养筛查工具需要大样本、前瞻性的进行验证。综上所述，PG-SGA、CONUT 均可以作为HCC 患者术前营养筛查工具并与术后复发及死亡存在联系。鉴于PG-SGA 临床运用繁琐及CONUT 的一致性较高，建议优先采用CONUT 作为HCC 患者术前营养筛查工具。