1-苯乙基-1H-咪唑的合成工艺研究

聂国庆

(西安万德能源化学股份有限公司，陕西 西安 710075)

近年来，咪唑类化合物常常被用来合成研究金属酶及蛋白模型化合物的配体[1-3]，而1-取代咪唑类化合物更广泛地应用在医药、催化等领域[4-5]。因此合成具有1取代位咪唑结构的化合物对新药的开发和生物化学的研究具有十分重要的意义。但相关研究报道较为少见，本文以(2-溴乙基)-苯为取代剂，对咪唑1-H位进行取代，反应式如下：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

高效液相色谱(流动相为水和乙腈，1mL/min)；核磁共振仪Bruker DPX 400 MHz型，CDCl3为溶剂，TMS为内标。

咪唑，分析纯(盐城市药物化工厂)；(2-溴乙基)-苯，分析纯(上海诺泰化工有限公司)；二氯乙烷，工业(韩国三星)。

1.2 实验步骤

向装有冷凝管、温度计、机械搅拌的2L三口瓶中加入800mL N,N-二甲基甲酰胺，350g咪唑，搅拌至咪唑全部溶解，开始缓慢升温至100℃，开始滴加234g(2-溴乙基)-苯，滴加完毕后保温120℃，2h后取样LC跟踪反应，当(2-溴乙基)-苯<0.2%时停止反应，冷却至室温后向反应瓶中加入800mL二氯乙烷、800mL水，搅拌、静置。分液后水相用250mL二氯乙烷提取后合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩去除溶剂后，进行减压蒸馏收集138～142℃/50Pa的馏分119g，纯度99.3%(HPLC),总产率54.8%。

2 结果与讨论

2.1 结构分析

产物结构分析数据如下：

1H NMR[CDCl3]，δ：2.90～3.05(2H,CH2),4.14～4.17(2H, CH2),7.02～7.13(3H, CH)，7.22～7.31(5H,ArH)。

由以上结果来看，δ2.90及δ4.14处吸收分别为两个亚甲基氢吸收，而δ7.02处吸收峰则反映咪唑环中氢原子以共轭形式反映在谱图吸收中，δ7.22处为苯环上氢原子共轭吸收，所得结果基本能反映产物特征。

2.2 投料比例的影响

考察了不同投料比例对结果影响。本实验采用的投料比例为1mol(2-溴乙基)-苯：4mol咪唑。调整投料比例为1mol(2-溴乙基)-苯：4.5mol咪唑和1mol(2-溴乙基)-苯：5mol咪唑时，如表1所示，所得产品品质并无影响，但是粗品产率分别为57.4%和67.7%，较本实验粗品产率(72.8%)低。因此本工艺采取的投料比为1mol(2-溴乙基)-苯：4.0mol咪唑。

表1 投料比例对产率的影响

2.3 反应温度的影响

考察了不同的反应温度对结果的影响。本实验采用的保温范围为100～125℃。调整温度至130～135℃后，反应中会使产品LC含量降低，分析其原因，可能是由于副反应速率提高，导致杂质生成。由于卤代烷在碱性条件下易发生自身消去反应形成烯烃。在本反应中，由咪唑氮原子提供的碱环境下，(2-溴乙基)-苯易脱去一分子溴化氢而生成苯乙烯，高温利于

此副反应的进行，但是，咪唑的熔点为89℃，低于此温度，咪唑会析出，因此在反应过程中应控温100～125℃，使反应选择性有利于主反应的进行。

表2 反应温度对产率的影响

3 结论

以(2-溴乙基)-苯与咪唑为原料，进行分子间缩合反应，生成1-苯基-1H-咪唑，采取投料比为1 mol(2-溴乙基)-苯：4.0 mol咪唑，反应温度为100～125℃，反应处理后经蒸馏纯化，含量可达到99.3%(HPLC)，总产率54.8%，反应稳定可行。