长时间枸橼酸抗凝在维持性血液透析患者中的疗效观察

庄峰 毕逍 丁峰

200011 上海，上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏内科

合适的抗凝方法是终末期肾病患者顺利进行维持性血液透析的中心环节，低分子肝素和普通肝素仍是目前用作维持性血液透析的标准抗凝剂[1]。但是对于活动性出血或出血风险增加的患者，如创伤或大手术后、出血性脑卒中等，应避免全身性抗凝，以预防或减少出血。枸橼酸钠具有出血风险低、生物相容性好、代谢相对安全、无过敏等优点，目前越来越多的证据推荐在具有出血风险的患者中使用局部枸橼酸抗凝，但是大部分临床证据都来源于在急性肾损伤患者中短期的治疗效果[2]，而使用局部枸橼酸抗凝在维持性血液透析患者中的长期疗效报道较少。本回顾性观察研究介绍了维持性血液透析患者中长期(>3个月)使用枸橼酸抗凝的经验及疗效,现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选取上海交通大学医学院附属第九人民医院血液净化室于2016年1月至2019年12月行超过3个月局部枸橼酸抗凝治疗的维持性血液透析患者共26人，其中男性15例，女性11例，年龄范围38～83岁，年龄(57.2±10.3)岁；原发性肾小球疾病6例，高血压肾损害5例，糖尿病肾病8例，多囊肾5例，骨髓瘤性肾病1例，狼疮肾炎1例。所有患者均有不同程度的出血或出血倾向(表1)。所有入选患者的肝功能均在正常范围[总胆红素为(13.3±4.6)μmol/L]，有2例患者存在心力衰竭并发症，加强透析超滤后好转。

二、方法

1.血液透析 所有患者每周3次血液透析，透析机为日机装DBB27、费森尤斯4008，透析器为费森尤斯fx8或金宝P14L，透析液为不含钙的碳酸氢盐透析液(最终离子浓度：Na+138 mmol/L、K+2.0 mmol/L、Mg2+0.5 mmol/L、HCO3-31 mmol/L、Cl-108.5 mmol/L、Ca2+0 mmol/L)(威高药业)，透析液流量为500 mL/min，透析液温度为36～37 ℃，根据患者血管通路及心功能情况调整血流量为200～250 mL/min，根据患者干体重进行超滤。

表1 长期枸橼酸抗凝患者的出血倾向原因

2.抗凝方法 在透析前用生理盐水将透析器和管路充分预冲。使用枸橼酸抗凝液ACD-A(上海输血技术有限公司，每1 000 mL含枸橼酸三钠22 g，枸橼酸8 g，葡萄糖24.5 g)在动脉端输入，ACD-A根据血流速度以固定比例(一般为4 mmol/L血浆流速)用输液泵持续输入，输入速度一般为280～330 mL/h；在静脉端接入三通阀并用推注泵补充5%氯化钙30～35 mL/h。首次透析时,透析中2 h用床边生化仪(雅培i-STAT)监测滤器前及体内游离钙，根据结果调整ACD-A和氯化钙使用量使之达到理想结果(体内游离钙水平1.0～1.2 mmol/L，滤器前游离钙水平0.2～0.4 mmol/L)。如若有较严重数值异常或患者不适主诉，可在1 h后追加监测一次。每月定期检测并调整抗凝方案。

3.观察指标 (1)凝血情况：记录患者透析器凝血程度、静脉壶凝血发生情况。凝血程度主要分为4个等级：3级为滤器纤维全部凝血，必须进行滤器的更换；2级为半数以上的滤器纤维发生凝血；1级为发生分散的滤器纤维凝血或者有成束的纤维发生凝血；0级为无凝血或者仅有数条纤维凝血。0级和1级表示抗凝有效，2级表示效果欠佳，3级表示抗凝无效。

(2)生化指标：观察患者单次透析前后相关生化指标的变化，包括血肌酐、游离钙、总血钙、血钠、血钾、血镁、血氯、血清碳酸氢根及凝血功能[凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原时间(activated partial prothrombin time，APTT)]等。每3个月监测患者血钙、血磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶及脂蛋白水平。

(3)不良反应发生情况：记录治疗期间患者有无相关不良反应，如肌肉痉挛、抽搐、口周或肢端麻木、骨痛或骨折等。

三、统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以Mean±SD表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示。P<0.05认为差异具有统计学意义。

结 果

一、抗凝维持时间

入选患者均进行了长时间枸橼酸抗凝治疗，维持时间为3～15个月，维持时间(5.8±3.2)个月，总计完成透析1 612例次。目前仍有5例患者继续使用局部枸橼酸抗凝，有4例患者死亡，其他的患者病情稳定后改为了低分子肝素抗凝。

二、抗凝有效性

在总计1 612例次血液透析中，所有治疗没有出现因滤器或管路凝血而中断治疗的情况，只有11次透析结束后发现滤器有2级凝血，总的抗凝有效性达到99.31%，其中0级凝血占到91.87%(1 481/1 612)，1级凝血占7.44%(120/1 612)。而在透析结束后发现静脉壶中出现少许血凝块也只有3.72%(60/1 612)，同样不影响整个透析治疗完整结束。

三、单次透析前后凝血功能和生化指标的对比

单次透析前后患者的凝血功能(PT、APTT)没有发生显著变化(P>0.05)，同样血钠、血清游离钙和总钙、血镁也无明显变化(P>0.05)，但血肌酐、血钾明显降低，而血氯、血清碳酸氢根则增高(P<0.05)。(表2)

四、长时间枸橼酸抗凝后患者生化指标的变化

所有患者经过枸橼酸抗凝治疗3个月后，体内的总钙、血磷、脂蛋白、碱性磷酸酶水平均无明显变化(P>0.05)，甲状旁腺激素较治疗前有轻度增高，但差异无统计学意义(P>0.05)。(表3)

其中有8例患者枸橼酸抗凝治疗持续超过了6个月，再次复查血钙、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶，结果与治疗前相比,差异仍无统计学意义(P>0.05)。(表4)

五、透析过程不良反应发生情况

患者对枸橼酸抗凝耐受性良好，所有患者没有发生出血加重或新发出血灶的现象。

在患者的治疗过程中，有3例患者出现过口周麻木，即时监测体内游离钙水平为0.81～0.94 mmol/L，但均出现在治疗早期阶段，经过调整抗凝方案后均好转，没有患者出现全身抽搐等严重反应。有1例患者出现了局部肌肉痉挛，但考虑与其超滤过快、低血压相关。截止到观察结束时间，没有患者出现新发骨痛或骨折的现象。

表2 单次透析前后患者体内凝血功能及生化指标变化/(Mean±SD)

表3 枸橼酸抗凝3个月后相关生化指标的变化(Mean±SD)

表4 枸橼酸抗凝治疗6个月后相关生化指标变化(Mean±SD)

讨 论

随着血液净化技术在危重症疾病治疗领域的发展，局部枸橼酸抗凝由于其体外循环抗凝、不良反应小的特点，近年来成为研究热点，也是国际指南推荐急性肾损伤患者进行连续性血液净化治疗首选的抗凝方式[3]。但在这些危重症的透析患者中，枸橼酸抗凝通常只是在有限的时间内进行，而对于维持性血液透析的终末期肾病患者，经常由于各种原因导致高出血风险，枸橼酸抗凝经常是一个长时间、甚至可以是长期的抗凝方式。

枸橼酸的抗凝效果在很多连续性肾脏替代治疗的研究中已经得到证实，它相对于全身肝素抗凝有着更长的滤器寿命、更少的管路凝血发生率[4]。在普通透析治疗中，使用含钙透析液进行枸橼酸抗凝也是可行的，但有少量透析器凝血的发生率(8.87%)，需提前终止的透析者占1.48%[5]。而且与无钙透析液相比，透析器和管路静脉壶发生凝血的概率明显增高[6]，而且可能需要更高剂量的枸橼酸盐[7]。本研究使用的是商品化的无钙透析液进行枸橼酸抗凝，抗凝效果显著，总体抗凝有效性达到99.31%，没有出现因抗凝失败而中断透析的治疗，总体效果明显优于使用含钙透析液进行透析。目前枸橼酸的输注量一般为3～5 mmol/L血流速度[8]，但没有考虑到患者贫血严重程度会影响血浆内钙离子总量，因为血细胞比容越高，所需枸橼酸盐剂量越低[9]，所以我们的枸橼酸输注量拟定为4 mmol/L血浆流速，并每月根据患者的血细胞比容进行及时调整，取得了良好的抗凝效果。

枸橼酸抗凝的短期安全性在大量连续性肾脏替代治疗中得到了验证[10-11]，最新的一个研究观察了400例采用枸橼酸抗凝的持续静脉-静脉血液滤过治疗，仅发现了一些轻微的代谢并发症，包括低钙血症、代谢性酸中毒、代谢性碱中毒，而无明显临床症状，仅有一例患者出现枸橼酸过量[12]。而在之前的一项回顾性研究中，有16例患者接受了>3个月的局部枸橼酸抗凝的血液透析，发现这些患者对枸橼酸抗凝的耐受性良好，透析过程中血清游离钙水平稳定，仅有1例患者出现症状性低钙血症，1例患者出现明显高钙血症，无明显高钠血症或酸碱失衡，无明显透析相关凝血事件[13]。这与我们的观察结果十分相似。在我们的研究中，只有3例患者出现轻微的临床症状，短暂处理后即好转，无一例患者发生严重并发症。局部枸橼酸抗凝的顺利进行与临床医护人员对该技术的掌握与理解也有很大关系，及时监测异常情况和调整治疗方案可以大大减少相关并发症的发生。

既往的研究显示，枸橼酸输注后可引起体内一系列的生理学反应以维持血清矿物质离子平衡。接受枸橼酸抗凝血输入后5～15 min后血清甲状旁腺激素水平就可以显著增高；从而进一步刺激维生素D的活化，并增加远端肾小管对钙的重吸收、促进胃肠道摄取钙及骨吸收[14-15]。曾有文献报道一例接受了120天局部枸橼酸抗凝的连续性肾脏替代治疗病例，该患者尽管体内的钙能维持正常水平，但最终发生了双侧股骨骨折[16]。因此，长时间进行枸橼酸抗凝治疗需关注其对骨代谢的影响。在我们的研究中，在治疗3个月和6个月后其钙磷水平、碱性磷酸酶均无明显变化，而甲状旁腺激素虽然在3个月时较治疗前增高，但差异无统计学意义，且在6个月又有所下降，考虑常规透析对枸橼酸盐的清除量较大，很少会有体内蓄积，并且充分补钙治疗后并不会明显影响体内骨代谢。遗憾的是我们在研究中并没有监测骨密度和一些特异性的骨代谢指标，如Ⅰ型胶原-N-前端肽、血清Ⅰ型胶原交联-C-末端肽，他们更能体现患者体内代谢的变化。另外，枸橼酸在体外也同时会结合部分镁离子，但其对凝血作用影响较小，而且透析液流量相对较大，被结合的镁离子对体内的镁水平影响不大，同样在本研究监测中并没有发现透析前后血镁水平的明显波动。

枸橼酸抗凝目前还没有在间歇性透析中广泛开展，但是随着高精密的输液泵、无钙透析液及程序化的枸橼酸抗凝模块的研发和普及，其在血液净化领域将有越来越广阔的应用前景，而长期维持性血液透析应用枸橼酸抗凝是安全、有效的，具有良好的性价比。