慢性肾脏病4期糖尿病肾病患者临床病理与预后分析

于天宇 姜世敏 杨悦 方锦颖 高红梅 邹古明 李文歌

100730 北京，北京协和医学院中国医学科学院(于天宇，姜世敏，李文歌)；100029 北京，中日友好医院肾病科(于天宇，杨悦，高红梅，邹古明，李文歌)；100029 北京，北京中医药大学(方锦颖)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)现已成为主要且增长迅速的公共卫生问题。根据2018年美国肾脏数据系统(United States Renal Data System，USRDS)统计，到2016年为止，由糖尿病导致的透析人群约为278 409名，并且糖尿病已成为进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]。在过去的30年中，中国DN比例正逐年增高[2-3]。2015年中国慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)流行趋势的研究表明，DN占所有住院CKD患者的27%，已成为CKD的主要病因[4]。本文对病理确诊为DN的CKD4期患者进行随访，旨在探究此阶段临床表现和病理与其预后的关系。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2005年1月至2019年8月期间在中日友好医院肾内科经肾活检确诊为DN的患者24例。患者纳入标准：(1)15 mL·min-1·(1.73m2)-1<估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 mL·min-1·(1.73m2)-1(根据CKD-EPI公式计算)；(2)肾活检病理诊断DN；(3)临床符合2型糖尿病诊断标准[5]；(4)随访时间≥3个月。排除标准：(1)合并其他非糖尿病肾病；(2)肾活检组织显示肾小球数少于5个；(3)随访信息不全。

二、方法

1.临床指标 收集患者肾穿刺前的临床资料，包括：性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、糖尿病病史、24 h尿蛋白定量、eGFR、血清总蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)、空腹静脉血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、心血管事件、脑血管事件。

2.病理指标 所有病理标本均进行光镜、免疫荧光、电镜检查。病理切片应包含至少5个肾小球，依据美国肾脏病杂志发表的DN病理分型标准进行分型：Ⅰ型，轻度或非特异性光镜变化且经电镜验证基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚(男性GBM>430 nm，女性GBM>395 nm)；Ⅱ型，镜下系膜增生>25%，但不符合Ⅲ型或Ⅳ型标准(Ⅱa型，系膜增生面积<毛细血管袢腔面积；Ⅱb型，系膜增生面积>毛细血管袢腔面积)；Ⅲ型，结节性硬化(存在至少一个明确的K-W病变)；Ⅳ级，肾小球硬化>50%。肾间质纤维化与肾小管萎缩(interstitial fibrosis and tubular atrophy，IFTA)评分：0分，无IFTA；1分，受损范围<25%；2分，25%～50%；3分，>50%。肾间质炎症评分：0分，无炎症；1分，炎症浸润局限于IFTA区；2分，非IFTA区亦有炎症浸润。小动脉玻璃样评分：0分，无玻璃样变；1分，至少一个区域小动脉玻璃样变；2分，两个区域以上小动脉玻璃样变。动脉硬化评分：0分，无内膜增厚；1分，内膜厚度未超过中膜厚度；2分，内膜厚度超过中膜厚度。评分由两名肾病理学专家完成，差异通过共识解决且对患者的结局未知。

3.随访情况 纳入本研究的患者均满足随访时间≥3个月。随访主要终点为发生维持性肾脏替代治疗、死亡或eGFR低于15 mL·min-1·(1.73 m2)-1。次要终点为发生心、脑血管事件。随访时间为行肾穿刺活检日起到以下两种情况之一：(1)主要终点：进入维持性肾脏替代治疗、死亡或eGFR低于15 mL·min-1·(1.73 m2)-1时随访结束；(2)次要终点：发生次要终点患者及未发生终点事件患者的随访时间均截止到2019年11月30日。心血管事件包括急性冠脉综合征、心力衰竭、心律失常。脑血管事件包括脑出血、脑梗死。

三、统计学方法

结 果

一、基本临床资料

24例患者中男性18例，女性6例,年龄(55.1±9.0)岁(37～71岁)，平均糖尿病病程为11.9年，血肌酐为(276.4±53.8)μmol/L，eGFR为(19.8±3.5)mL·min-1·(1.73m2)-1。各病理分型的患者临床资料见表1。

二、病理资料情况

24例DN患者病理分型中，无I型患者，Ⅱa型3例(12.5%)，Ⅱb型3例(12.5%)，Ⅲ型15例(62.50%)，Ⅳ型3例(12.5%)。平均肾小球数目为27个(范围8～54个)。IFTA评分中，0～3分所占比例分别为4.2%、29.2%、50.0%、16.7%；间质炎症评分中，0～2分所占比例分别为16.7%、58.3%、25.0%;小动脉透明变性评分中，0～2分所占比例分别为8.3%、25.0%、66.7%；动脉硬化评分中，0～2分所占比例16.7%、37.5%、45.8%。肾小管间质血管评分，≤5分者8例，6～7分者12例，≥8分者有4例。(表2)

表1 24例DN患者进行肾活检时基线临床数据

表2 24例DN患者肾活检病理资料

三、随访及生存分析

本研究24例DN患者中，中位随访时间20.7(5.9～72.4)个月。中位生存期为17.3个月。1例随访<6个月；9例随访6～12个月，其中8例发生主要终点事件；随访≥12个月有14例，其中9例发生主要终点事件；随访≥24个月有6例。17例发生复合肾脏事件，即出现主要终点事件，中位随访时间14.2(范围6.1～72.4)个月，包含1例患者因自身经济原因未能定期就诊，在确诊6年后进行维持性血液透析。7例未发生复合肾脏事件，仍处于CKD4期，中位随访时间14.6(范围5.9～46.8)个月。6个月、12个月及18个月的肾脏累积生存率分别为82.6%、59.3%、41.6%。(图1)。

图1 CKD4期糖尿病肾病患者的肾脏生存曲线(Kaplan-Meier法)

17例发生主要终点事件的患者，其肾脏病理特点为：Ⅱa型2例，Ⅱb型1例，Ⅲ型11例，Ⅳ型3例。肾脏病理方面病变较重，同时均存在高血压且血压控制不佳。24例DN患者降压方案为：钙通道阻滞剂+血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂5例，钙通道阻滞剂+α受体阻滞剂8例，钙通道阻滞剂+β受体阻滞剂4例，钙通道阻滞剂+α受体阻滞剂+β受体阻滞剂1例，钙通道阻滞剂+血管紧张素受体阻滞剂+β受体阻滞剂2例，其余4例暂未应用降压药。对未发生与发生主要终点的两组患者进行秩和检验，发现主要终点事件组的收缩压高于未发生主要终点事件组(P<0.05)。同时心血管事件发生率大于未发生终点事件组(P<0.05),见表3。将未发生终点事件、发生次要终点事件及主要终点事件分3组进行分析，未发生终点事件组病理积分最低，病理损伤轻，发生次要及主要终点组病理类型以Ⅲ、Ⅳ型为主，病理损伤重,见表4。

讨 论

Stefan等[6]报道了包括IFTA及GBM厚度在内的肾脏病理损伤是影响晚期肾脏预后的独立危险因素。Mise等[7]亦针对CKD3期以后的DN患者肾脏预后进行研究，提出IFTA评分优于其他肾小管间质标志物，是独立危险因素，与肾脏进展有关。

表3 发生主要终点组与未发生主要终点组患者临床资料比较

表4 发生终点组与未发生终点组患者肾活检病理类型比较

本研究24例患者中，肾小球病理损伤重、肾间质及小管病理积分高者，临床病情进展较快。24例患者肾脏的中位生存期为17.3个月，主要终点事件发生率70.8%，揭示CKD4期的DN患者总体预后较差。可能因纳入研究的CKD4期DN患者例数较少，统计学上未能发现肾小管间质方面的病理指标与预后的相关性。

对本研究患者进行随访的结果显示，相较于发生终点事件组，血压控制好、无心血管事件的未发生终点事件组患者的生存期相对较长。一项包含25例老年DN患者的预后分析研究结果显示控制心脑血管事件的发生是减缓肾功能进展的关键因素之一[8]。Oyabu等[9]通过研究1 024例DN患者(尿白蛋白与肌酐比例≥30 mg/g Cr)家庭自测血压的变化发现，最大SBP、平均血压与DN进展相关。McMullan等[10]研究表明，在患有肾病的糖尿病患者中，SBP变异性与肾脏疾病的预后独立相关。研究还发现RAAS的激活可能导致炎症、内皮损伤、心肌纤维化以及氧化应激的发生，是DN患者血压控制不佳的机制之一。更有多项研究表明血压控制不佳与DN进展至ESRD存在明显相关性[11]。此外，无心血管事件的患者肾功能进展相对较慢。一项中位随访时间长达4.6年的针对DN患者的研究发现，相较于CKD1～2期患者，CKD3期以后的DN患者心血管疾病(如心肌梗死、心衰等)发生的风险更高，而同时心血管事件的存在亦加剧了肾功能的进一步恶化。随着eGFR的逐渐降低，因心血管疾病导致死亡的风险比也随之上升。如果eGFR为45～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1，则心血管事件死亡的风险比增加到1.52，如果eGFR为15～29 mL·min-1·(1.73m2)-1，则风险比高达13.51[12]。我们此次的研究结果，与上述文献报告的结果相一致。

综上，血压控制水平及发生心血管事件可能是导致肾功能恶化的主要相关因素。因此，对于CKD4期的DN患者，控制好血压的同时减少心脑血管事件发生，是延缓肾衰竭进展的关键措施。